哌拉西林钠他唑巴坦钠相关腹泻的临床特征分析

彭水华 杨智文 廖乙媚 覃祖前 刘美珍 郭超

摘要：目的  总结哌拉西林钠他唑巴坦钠引起腹泻的临床特征，为临床用药时快速、准确判断药品不良反应，保证安全、有效用药提供参考依据。方法  收集2014年1月-2022年12月贵港市人民医院收治的哌拉西林钠他唑巴坦钠致腹泻的26例病例，对性别、年龄分布、临床表现、用药时间、累积剂量、实验室检查结果、临床处理方法及转归等信息进行统计分析。结果  腹泻以大便次数增多、水样便为主，主要发生在距离用药后的2 d内，用药剂量小于36 g时，及时停药，对症治疗后，腹泻好转。结论  在使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠后，出现相关性腹泻时，及时完善相关检查，评估病情，及时停药或更改治疗方案。

关键词：哌拉西林钠他唑巴坦钠；腹泻；水样便；抗菌药物相关性腹泻

中图分类号：R595.3                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.010

文章编号：1006-1959（2024）04-0061-04

Analysis of Clinical Characteristics of Diarrhea Caused by Piperacillin/Tazobactam

PENG Shui-hua，YANG Zhi-wen，LIAO Yi-mei，QIN Zu-qian，LIU Mei-zhen，GUO Chao

（Department of Clinical Pharmacy，the Eighth Affiliated Hospital of Affiliated Hospital of Guangxi Medical University/

Guigang City People's Hospital，Guigang 537100，Guangxi，China）

Abstract：Objective  To summarize the clinical characteristics of diarrhea caused by piperacillin/tazobactam， and to provide reference for rapid and accurate judgment of adverse drug reactions in clinical medication， so as to ensure safe and effective medication.Methods  A total of 26 cases of diarrhea caused by piperacillin/tazobactam admitted to Guigang City People's Hospital from January 2014 to December 2022 were collected. The gender， age distribution， clinical manifestations， medication time， cumulative dose， laboratory examination results， clinical treatment methods and outcomes were statistically analyzed.Results  After medication （<36 g or less）， most patients showed stool frequency increased and watery stools in two days， but improved after they stopped drugs and symptomatic treatment.Conclusion  Clinically， perfect inspection to assess patient's condition， stopping medication timely or adjusting treatment plan are helpful to improve with piperacillin/tazobactam related diarrhea.

Key words：Piperacillin/tazobactam;Diarrhea;Watery stool;Antibiotic-associated diarrhea

腹泻（diarrhea）是指排便次数较前增多，粪质稀薄，或带有黏液、脓血或未消化的食物，如解液状便，每日3次以上，或每天粪便总量大于200 g，其中粪便含水量大于80%，则可认为是腹泻[1]。抗菌药物相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）是指在使用抗菌药物过程中发生的、与抗菌药物有关的腹泻。AAD是临床中常见的一种药品不良反应，几乎所有的抗菌药物都有可能会引起AAD。随着抗菌药物在临床的广泛使用，ADD的发生率也在不断提高。有研究显示[2]，在住院患者中，AAD的发生率高达5%～39%。哌拉西林钠他唑巴坦钠是我国三级医院的常用抗菌药物。有文献报道[3]，某家医院神经外科135例患者在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的过程中，有27例患者发生腹泻，发生率高达20%。为此，本研究對2014-2022年国家药品不良反应系统接收的26例该药引起的腹泻病例进行回顾性分析，旨在总结该药引起腹泻的临床特点，为临床合理使用哌拉西林钠他唑巴坦钠，减少不良反应的发生提供参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料  收集贵港市人民医院2014年1月-2022年12月上报至国家药品不良反应系统，并被接收的因使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠导致腹泻的药品不良反应报告26例。其中，男14例，女12例；2例禁食并使用肠外营养，4例鼻饲肠内营养，5例鼻饲流质或半流质饮食，其余正常饮食；19例合并高血压、糖尿病、脑梗塞等基础疾病。纳入病例符合以下标准[4，5]：①近期正在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠，用药过程中出现腹泻，伴大便性状改变如水样便、血便、黏液脓血便或见斑块条索状伪膜等，用其它原因无法解释；②急性腹泻次数≥3次/24 h；③排除慢性结肠炎急性发作、急性胃肠道感染、非感染性原因导致的腹泻。

1.2方法  收集哌拉西林钠他唑巴坦钠导致腹泻病例的信息进行记录和整理，包括性别、年龄、感染类型、基础疾病、发生不良反应的时间、使用抗菌药物的种类及品种、联合用药情况、是否禁食、是否置鼻饲管、是否使用肠外或肠内营养、发生腹泻时的累积用药天数及剂量、腹泻的程度及表现、实验室检查结果、处理方法及转归情况。

1.3统计学方法  采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。计数资料以[n（%）]表示，行？字2检验；计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1性别和年龄  26例腹泻报告中，男14例，女12例，男女比例为7∶6，年龄30～89岁，平均年龄（63.08±17.38）岁，全部患者年龄≥30岁。哌拉西林钠他唑巴坦钠导致腹泻，男女发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2患者的感染类型分布  26例使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的原因最多为肺部感染，其次是皮肤软组织感染、腹部感染、中性粒细胞缺乏伴发热。

2.3联合用药情况  26例病例报告中，9例是单独使用哌拉西林钠他唑巴坦钠，占34.62%；17例联合使用其他抗菌药，占65.38%，联合的抗菌药物分别有左氧氟沙星、磷霉素、甲硝唑、阿奇霉素、氟康唑。

2.4发生腹泻时的累积用药天数及剂量  患者开始出现腹泻时的平均累积剂量为（37.90±29.72）g。距离腹泻时，患者累积用药天数为0.1～13 d，平均用药天数为（3.64±3.15）d，腹泻多发生在用药后2 d内或者用药3 d以后，其中1例在使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠13 d后才出现腹泻。

2.5腹泻的程度及表现  26报告中，腹泻次数≥6次最多，粪便基本上呈水样烂便。24例主要症状为腹泻，2例腹泻伴腹痛症状；25例粪便为水样稀烂便，1例为暗绿色水样便。

2.6腹泻后的实验室检查  26报告中，仅2例（8.00%）粪便微生物培养，结果全部为阴性；20例（76.92%）取粪便做常规检查，仅1例可见大量霉菌，其他未见明显异常。

2.7临床处理方法与转归情况  26例病例，腹泻全部好转或治愈。腹泻的平均持续时间为（3.15±2.56）d，大多数患者腹泻持续1～5 d，这与没有及时准确评估药物相关性腹泻，未及时停药所致相关。在停药或予蒙脱石止泻、金双歧调节肠道菌群等对症处理后，腹泻全部好转或消失。4例因病情需要未及时停药，予对症处理后，腹泻好转，1例因病情需要未及时停药，对症处理后未能缓解，一直持续至停药后腹泻消失。

3讨论

人体肠道寄居大量的微生物，这些微生物分属不同的种类，正常情况下，肠道微生物菌群是处于相对平衡状态[5，6]。哌拉西林钠他唑巴坦钠属于β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，其抗菌谱广，抗菌活性强[7]。在治疗感染性疾病的过程中，哌拉西林钠他唑巴坦钠同时抑制肠道敏感优势菌群的增殖，原来非敏感弱势菌群过度繁殖，肠道菌群的种类、组成成分及比例发生变化，导致菌群紊乱、失调，损伤肠道粘膜屏障，消化道的吸收、代谢功能也受到影响，从而导致AAD[5，6，8]。AAD主要临床特点为腹泻，以水样便为主[9]。研究显示[10，11]，β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的应用是住院患者发生AAD的高危因素。既往研究显示，每100个患者中有1～10个患者出现腹泻。26例病例报告，全部考虑是使用哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的腹泻。腹泻以大便次数增多、水样便为主[12]，73.08%患者腹泻次数超过3次/d，其中48.00%患者腹泻≥6次/d，2例伴明显腹痛，这与AAD的临床表现相符合。

有研究指出[13]，AAD患者的平均年龄比非AAD患者偏高，且65岁以上老年人AAD的发生率也较普通人群高。这可能与这类患者的生理机能随年龄的增长而减退，组织器官也逐渐衰退，对本身生理变化不适应，合并多种基础疾病、用药多、反复住院、禁食或者使用肠外、肠内营养等因素相关。有文献报道显示[14]，年龄、合并基础疾病、使用肠外营养、联合抗菌药物都是发生AAD的影响因素。本研究结果显示，26例病例报告，73.08%合并基础疾病，76.92%因肺部感染使用哌拉西林钠他唑巴坦钠而出现腹泻；腹泻与性别无关，多发生在30岁以上的患者，特别是60岁以上患者；42.31%禁食或留置鼻饲管及使用肠内肠外营养制剂，65.38%在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠时联合其他抗菌药物，以联合磷霉素或左氧氟沙星为主。联合使用抗菌药物，进一步加强了抗菌药物对肠道菌群的抗菌作用，抑制或杀死肠道益生菌，降低益生菌对肠道厌氧菌（特别是艰难梭菌）、或其他阴性杆菌等条件致病菌的拮抗能力；使得条件致病菌在肠道大量、快速繁殖到一定数量后，变成致病菌，肠道菌群平衡受到破坏；而新的致病菌所产生的毒素及其代谢产物可能损伤肠道黏膜屏障，影响肠道的上皮纤毛，降低细胞内酶的活性，其与肠道内胆汁结合也受到影响，使患者正常脂肪吸收减少，影响消化功能，从而导致AAD的发生[5，15]。本研究结果显示，发生腹泻时，用药累积剂量≤36 g的占69.23%，距离开始用药在2 d内的占57.69%。可以看出哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的相关腹泻，大部分发生在刚开始用药时。这可能与病例报告中大部分患者年龄≥60岁，这类人群多数伴有不同程度的基础疾病，人体抵抗力下降，当应用抗菌药物后，肠道菌群更容易紊乱相关。而距离开始用药≥4 d的占42.31%，与文献[16，17]报道，抗菌药物的使用时间（尤其是抗菌药物使用时间≥5 d）和聯合用药、使用哌拉西林钠他唑巴坦钠等是肺部感染患者继发AAD的危险因素的结果一致。这可能因为使用哌拉西林钠他唑巴坦钠时间较长，原来的优势菌被抑制或杀灭，弱势菌快速繁殖生长，也会加剧肠道菌群，而导致腹泻。

研究显示[18]，艰难梭菌是AAD的常见致病菌，临床上15%～25%的AAD是由艰难梭菌引起。有文献报道[19]，AAD的发病率达到60%以上，主要是使用抗菌药物后，肠道的艰难梭菌过度繁殖，导致肠道菌群失调，并释放毒素。艰难梭菌感染主要临床症状为发热、腹痛、水样便腹泻，后期可发展为脓血便，重症者血白细胞增多、脱水状态、中毒性结肠炎和脓毒血症，粪便中有黏膜状物存在。本研究26例病例报告中，仅8.00%病例取粪便微生物培养，结果均为阴性；76.92%取粪便做常规检查，仅1例可见大量霉菌，其余未见脓血便或者黏膜物等异常情况。且26例病例报告，92.31%持续腹泻时间在5 d以内，主要是因为在腹泻的早期没能快速准确认识到是哌拉西林钠他唑巴坦钠所致的腹泻，因此未及时停药，仅给予蒙脱石散止泻、金双歧调节肠道菌群，但效果不佳导致腹泻一直存在，停止可疑药物及对症处理后，腹泻可缓解或者治愈。因此推测本研究中的哌拉西林钠他唑巴坦钠所致的腹泻还处在早期，未发展至严重的艰难梭菌感染的阶段。这可能与抗菌药所致的肠道菌群紊乱者，经金双歧等微生态制剂对症治疗后，增加肠道菌群数量，减轻炎性反应，缩短腹泻时间、降低肠道菌群失调的发生概率和程度，从而减轻AAD的严重程度有关[20，21]。

综上所述，临床诊疗时，应严格掌握抗菌药物适应证，不过度用药，非必要不联合使用。用药过程及时评估疗效，密切监测并妥当处理药品不良反应。当应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗出现腹泻症状后，一定要注意区分是疾病引起的，还是药物引起的，完善粪便常规、微生物培养等检查，注意评估病情，及时停药或更改其他治疗方案，避免腹泻加剧，导致严重的并发症。

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收稿日期：2023-03-04；修回日期：2023-03-13

编辑/肖婷婷