免疫球蛋白及NLR、PLR在COPD频繁加重患者中的临床意义

孔梦影 孟凡亮

摘要：目的  探讨免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM），以及中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）频繁加重患者中的临床意义。方法  选取2022年10月-2023年6月就诊于我院的COPD急性加重期患者109例作为AECOPD组，稳定期COPD患者70例作为SCOPD组，另选取同期健康体检者70例作为对照组。AECOPD组根据GOLD分级分为轻-中度组（GOLD1-2级）和重-极重度组（GOLD3-4级）；另根据上一年急性加重的次数分为频繁加重组（≥2次）、非频繁加重组（＜2次）。比较各组间IgA、IgG、IgM、NLR、PLR的水平，分析上述指标与AECOPD患者上一年急性加重次数、FEV1%pred之间的相关性，采用受试者工作特征曲线（ROC）评价上述指标的预测效能。结果  AECOPD组、SCOPD组、对照组IgA、IgG、IgM、NLR、PLR比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；轻-中度组和重-极重度组间IgA、IgG、NLR、PLR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），两组IgM水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；频繁加重组和非频繁加重组间IgA、IgG、NLR、PLR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），两组IgM水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；相关性分析显示，IgA、IgG与上一年急性加重次数呈负相关，与FEV1%pred呈正相关（P＜0.05）；NLR、PLR与上一年急性加重次数呈正相关，与FEV1%pred呈负相关（P＜0.05）；IgM与上一年急性加重次数、FEV1%pred无相关性（P＞0.05）；ROC曲线分析显示，IgA、IgG、NLR、PLR预测COPD频繁急性加重的曲线下面积（AUC）分别为0.667、0.716、0.700、0.722。结论  IgA、IgG、NLR、PLR与COPD急性加重期患者频繁加重及肺功能指标存在一定的相关性，对AECOPD患者病情评估具有参考价值。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；免疫球蛋白；频繁加重；肺功能

中图分类号：R563.9                                 文獻标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.020

文章编号：1006-1959（2024）04-0113-06

The Clinical Significance of Immunoglobulin and NLR，PLR in Patients with Frequent Exacerbation

of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

KONG Meng-ying，MENG Fan-liang

（Department of Respiratory Medicine，Chaohu Hospital of Anhui Medical University，Hefei 238000，Anhui，China）

Abstract：Objective  To investigate the clinical significance of immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin M （IgM），neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） and platelet/lymphocyte ratio （PLR） in patients with frequent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Methods  A total of 109 patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease who were admitted to our hospital from October 2022 to June 2023 were selected as AECOPD group， and 70 patients with stable chronic obstructive pulmonary disease were selected as SCOPD group. In addition， 70 healthy subjects during the same period were selected as control group. AECOPD group was divided into the mild-moderate group （GOLD type 1-2） and severe-extremely severe group （GOLD type 3-4） according to the GOLD classification， and they were divided into frequent exacerbation group （≥2 times） and infrequent exacerbation group （<2 times） according to the frequency of acute exacerbation in the previous year. The levels of IgA， IgG， IgM， NLR and PLR were compared among the groups. The correlation between the above indicators and the frequency of acute exacerbation in the previous year and FEV1%pred was analyzed. And  the predictive efficiency of the above indicators was evaluated by the receiver operating characteristic curve.Results  There were significant differences in the levels of IgA， IgG， IgM， NLR and PLR among AECOPD group， SCOPD group and control group （P<0.05）. There were significant differences in the levels of IgA， IgG， NLR and PLR between the mild-moderate group and the severe-extremely severe group （P<0.05）， but there was no significant difference in IgM level between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in the levels of IgA， IgG， NLR and PLR between the frequent exacerbation group and the infrequent exacerbation group （P<0.05）， but there was no significant difference in IgM level between the two groups （P>0.05）. Correlation analysis showed that IgA and IgG were negatively correlated with the frequency of acute exacerbation in the previous year （P<0.05）， and positively correlated with FEV1%pred （P<0.05）; NLR and PLR were positively correlated with the frequency of acute exacerbation in the previous year （P<0.05）， and negatively correlated with FEV1%pred （P<0.05）; IgM was not correlated with the frequency of acute exacerbation in the previous year and FEV1%pred （P>0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the curve of IgA、IgG、NLR、PLR predicting frequent acute exacerbation of COPD were 0.667， 0.716， 0.700 and 0.722， respectively.Conclusion  IgA， IgG， NLR and PLR were correlated with frequent exacerbation and lung function index in AECOPD patients， which provided a reference value for evaluating the condition of AECOPD patients.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Immunoglobulin;Frequent exacerbation;Lung function

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是高发病率和死亡率的异质性疾病[1，2]。随着病情进展，患者经历COPD急性加重的频率也会增加，导致肺功能加速恶化[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的常见原因为细菌、病毒感染，肺部免疫系统通过先天免疫、细胞免疫和体液免疫来抵御病原微生物。在预防呼吸道感染方面，体液免疫起着重要作用。在COPD急性加重更频繁的患者中体液免疫缺陷更为常见[4]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）是近年来的新型炎症生物标志物。因此本研究将免疫球蛋白IgA、IgG、IgM与NLR、PLR相联合，探究上述指标与慢阻肺频繁加重表型及肺功能的相关性并评价其临床意义，旨在为慢阻肺急性加重期病情评估及该病的治疗提供参考，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  收集2022年10月-2023年6月于安徽医科大学附属巢湖医院就诊的COPD急性加重期患者109例作为AECOPD组。其中男89例，女20例；年龄54～90岁，平均年龄（75.68±7.94）岁；BMI 15.22～30.30 kg/m2，平均BMI（21.63±2.93）kg/m2；AECOPD组根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）分级[5]，将其分为轻-中度组42例，重-极重度组67例；另根据上一年急性加重次数，将其分为非频繁加重组（＜2次）50例，频繁加重组（≥2次）59例。稳定期慢阻肺患者70例作为SCOPD组。其中男58例，女12例；年龄57～89岁，平均年龄（75.81±7.48）岁；BMI 15.56～27.34 kg/m2，平均BMI（21.08±2.63）kg/m2。收集同期健康体检者70例作为对照组，其中男53例，女17例；年龄58～84岁，平均年龄（74.03±6.06）岁；BMI 16.05～27.79 kg/m2，平均BMI（21.86±2.32）kg/m2。AECOPD组、SCOPD组、健康对照组性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

1.2纳入和排除标准  纳入标准：所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》[6]的诊断标准。排除标准：合并哮喘、支气管扩张、肺结核等其他肺部疾病；血液系统疾病及自身免疫性疾病；恶性肿瘤患者；严重心功能、肝功能及肾功能不全；肺外其他部位严重感染；长期全身应用激素或免疫调节剂者。

1.3方法  记录所有研究对象的年龄、性别、体重指数、IgA、IgG、IgM、NLR、PLR等临床资料。另记录AECOPD组吸烟史、上一年急性加重次数、CAT评分、mMRC分级、hs-CRP、PCT、FEV1%pred、FEV1/FVC。所有研究对象均采集清晨空腹状态下的静脉血，应用免疫比浊法测定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平，检测仪器为贝克曼IMMAGE800。采用全自動血细胞计数仪检测血常规，采用肺功能仪测定FEV1%pred，FEV1/FVC。

1.4统计学方法  采用SPPSS 25.0统计软件进行数据分析。对于符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步行两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料用 [M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，进一步行两两比较采用Bonferroni法；计数资料以例数表示，组间比较使用？字2检验；符合双变量正态分布的资料采用Pearson相关性分析，否则采用Spearman相关性分析；利用ROC曲线分析各观察指标预测COPD频繁急性加重风险。P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 AECOPD组、SCOPD组及健康对照组一般资料及IgA、IgG、IgM、NLR、PLR水平比较  三组间一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组间IgA、IgG、IgM、NLR、PLR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2轻-中度组和重-极重度组间一般资料及IgA、IgG、IgM、NLR、PLR水平比较  两组间一般资料及IgM水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；IgA、IgG、NLR、PLR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3非频繁加重组和频繁加重组间一般资料及实验室指标比较  两组间CAT评分、mMRC分级、上一年急性加重次数、IgA、IgG、NLR、PLR、FEV1%pred、FEV1/FVC水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间性别、年龄、BMI、吸烟史、IgM、hs-CRP、PCT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.4 IgA、IgG、IgM、NLR、PLR与AECOPD患者上一年急性加重次数及FEV1%pred的相关性  AECOPD患者上一年急性加重次数与 IgA、IgG水平呈负相关，与NLR、PLR水平呈正相关（P＜0.05），与IgM水平无相关性（P＞0.05）；FEV1%pred与IgA、IgG水平呈正相关，与NLR、PLR水平呈负相关（P＜0.05）；与IgM水平无相关性（P＞0.05），见表4。

2.5 ROC曲线分析IgA、IgG、NLR、PLR对COPD频繁急性加重风险的预测价值  ROC曲线分析结果显示，PLR预测COPD频繁急性加重的曲线下面积（AUC）最大，其值为0.722，敏感度和特异度分别为0.712、0.720，但IgA敏感度最高，NLR特异度最高，见表5、图1。

3讨论

COPD患者的不同特点决定了病情向着不同方向发展[7]，因此对COPD患者进行表型分析来确定一组具有相似特征和预后的患者，有助于提高临床医生对疾病的管理及改善患者生活质量[2]。其中每年急性加重次数≥2次的称之为频繁加重表型[8]，频繁加重表型患者肺功能持续下降，死亡风险增加，尽早识别此类表型患者至关重要。因此需要寻找频繁急性加重表型的生物标志物。

体液免疫是机体免疫系统的重要组成部分，体液免疫主要产物为免疫球蛋白，IgG是血清中含量最高、体内分布最广泛的Ig。IgM是机体特异性感染中最早出现的抗体。IgA有血清型和分泌型，分泌性IgA（SIgA）通过与病原微生物结合，在粘膜局部免疫中发挥重要作用。免疫球蛋白不仅具有中和毒素、阻断病原体入侵等免疫防御功能，还可激活补体系统及通过调理作用促进吞噬细胞对细菌的吞噬。Ba Ta T等[9]的研究显示，急性感染加重的COPD患者IgG水平降低，并且与呼吸衰竭和COPD严重程度相关。Putcha N等[10]的研究发现，血清IgA水平降低与COPD急性加重风险相关。另有研究表明[11]，免疫球蛋白治疗可以减少COPD患者急性加重的频率和严重程度。

本研究结果显示，AECOPD组和SCOPD组IgA、IgG、IgM水平低于健康对照组，在三组间水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）；提示COPD患者存在体液免疫功能低下。其中的原因可能为COPD患者慢性缺氧导致免疫细胞发育成熟障碍，且低氧诱导炎症反应促进细胞因子和炎症介质的释放，进而损伤免疫细胞；另外由于慢阻肺患者长期处于慢性炎症状态导致高代谢，机体营养状况低下，免疫功能逐渐下降。随着肺功能受损严重程度的升高，IgA、IgG水平降低；频繁加重组患者IgA、IgG水平低于非频繁加重组。表明COPD患者反复发生急性加重导致免疫功能低下，同时可能导致呼吸道粘膜分泌型免疫球蛋白减少，对微生物的防御功能降低，进一步加重反复感染的风险，由此形成恶性循环。进一步行相关性分析发现，免疫球蛋白IgA、IgG与AECOPD患者上一年急性加重次数呈负相关，与FEV1%pred呈正相关。提示IgA、IgG水平可以用来评估COPD患者肺功能受损严重程度及加重风险。本研究ROC曲线分析结果显示，IgA、IgG的曲线下面积分别为0.667、0.716，表明IgA、IgG对COPD频繁急性加重风险有预测价值。

感染性（如细菌、病毒等）因素和非感染性（如空气污染、肺栓塞、心衰等）因素均可诱发COPD急性加重，其中感染性因素起到主要作用[12]。NLR、PLR由血常规检测计算而来，由于其测定简单快速，近年来受到广泛关注。中性粒细胞的激活和聚集是COPD发生发展过程中的重要环节，在抵御病原体入侵方面起着很大作用。在氧化应激状态下，中性粒细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）等。肺气肿患者的MMP和NE显著增加，降解细胞外基质，导致气道重塑[13-15]。淋巴细胞在免疫系统中发挥重要作用，其水平降低导致感染风险增加[16]。当机体被细菌或病毒感染时，血小板与循环细胞通过直接或间接作用来启动免疫应答，血小板被激活后释放强大的炎症介质，吸引单核细胞和白细胞向炎症部位迁移[17，18]。因此NLR、PLR可作为系统性炎癥的标志物。

本研究结果表明，COPD患者的NLR、PLR水平高于健康对照组，且AECOPD患者较SCOPD患者增加更显著，与既往研究结果一致[19]，提示COPD急性加重期和稳定期均存在不同程度的炎症反应，且急性加重期炎症反应更强烈。在AECOPD患者的不同亚组中，重-极重度组较轻-中度组的NLR、PLR水平更高；频繁加重组较非频繁加重组NLR、PLR水平高。相关性分析发现，NLR、PLR与上一年急性加重次数呈正相关，与FEV1%pred呈负相关，表明肺功能受损更重及频繁加重的COPD患者体内炎症反应水平更高，对于临床评估患者病情严重程度具有重要价值。临床诊疗过程中应加强对NLR、PLR水平的监测。本研究同时发现，相较于非频繁加重组，频繁加重组的FEV1%pred、FEV1/FVC更低，CAT评分、mMRC分级更高，说明COPD患者反复急性加重会导致症状及肺组织损害更重，肺功能下降速度更快。hs-CRP、PCT水平在频繁加重组和非频繁加重组间比较差异无统计学意义，与既往研究不一致，考虑可能与样本量较小及存在其他合并症有关。

综上所述，免疫球蛋白、NLR、PLR水平与COPD急性加重相关，可能成为慢性阻塞性肺疾病频繁加重的新型生物标志物，为COPD急性加重期患者病情评估及治疗方面具有一定指导意义。此外，本研究样本量有待进一步扩大，且尚未进行痰液和肺泡灌洗液中免疫球蛋白水平测定，期待在今后研究中加以改进。

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收稿日期：2023-08-22；修回日期：2023-08-31

編辑/肖婷婷