经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板治疗2023 年度进展

颜红兵 霍勇

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后抗血小板治疗的目的是预防支架内血栓形成，但面临着出血风险。如何优化PCI术后抗血小板治疗始终是临床实践日常面对的问题。本文简要评述2023年发表的相关临床研究［1-21］，为临床实践提供参考。

1 个体化评估出血和缺血风险

2023年发表了3项个体化评估出血和缺血风险的研究［1-3］。第一项研究评估了1 326例年龄≥65岁患者的结果显示，虚弱并不影响PCI后12个月和30个月双联抗血小板治疗（dual-antiplatelet therapy，DAPT）的效果［1］。

第二项研究评估了6 212例心肌梗死后计划接受为期1年P2Y12受体拮抗剂治疗的患者，是否可以利用患者报告的疾病认知、服药信念和既往服药行为，开发预测模型来预测口服P2Y12受体拮抗剂的1年不依从性［2］。研究显示，尽管增加了患者报告的变量，但是建立的预测P2Y12受体拮抗剂治疗依从性模型表现不佳。

第三项研究是在接受强效P2Y12受体拮抗剂的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，前瞻性评估了网织血小板作为不良预后预测指标的效力，结果显示其是一个有前景的生物标志物［3］。

评述：这3项研究再次提示，强化抗血小板治疗常伴随出血风险增加，因此要个体化考虑临床和手术特征并评估出血和缺血风险，但是目前仍然缺乏强有力的评估工具。

2 替格瑞洛相关的呼吸困难

2023年发表的1项研究评估了PCI后与替格瑞洛相关的呼吸困难而停药发生率、预测因素和结果［4］。显示约1/10的患者出现与替格瑞洛相关的呼吸困难而停药，并且主要出现在PCI后早期。独立预测因素包括亚洲人种（低风险）、吸烟、既往PCI、高胆固醇血症、既往冠状动脉旁路移植术、外周动脉疾病、肥胖和高龄。

评述：替格瑞洛是PCI患者中研究最广泛的强效口服抗血小板药物，它可逆地与P2Y12受体结合，起效和抵消作用更快。除了出血风险增加以外，呼吸困难是患者停用替格瑞洛的最常见原因。呼吸困难这种副作用可能是由于替格瑞洛抑制腺苷从细胞外向细胞内转移，结果细胞外腺苷浓度增加引发。然而，目前仍然缺乏预测发生这种副作用的模型。

3 减少出血事件

目前减少出血事件策略主要包括缩短DAPT的持续时间、单用P2Y12受体拮抗剂代替阿司匹林和降级抗血小板治疗。

3.1 缩短DAPT时间

2023年发表了5项缩短DAPT时间的研究［5-9］。第一项研究评估了2 013例ACS患者使用超薄架丝的第三代药物洗脱支架实施PCI后缩短DAPT时间的可能性，结果显示3～6个月DAPT组的净不良临床事件不劣于12个月DAPT组［5］。

第二项研究纳入11项试验共9 006例高出血风险的PCI患者进行荟萃分析，结果与≥6个月的DAPT方案相比，1或3个月的缩短DAPT方案的出血发生率和心血管死亡率较低，缺血事件发生率不增加［6］。

第三项研究将4 579例高出血风险患者随机分为简化抗血小板组2 295例（DAPT 1个月后单用阿司匹林）或标准抗血小板组2 284例（DAPT 12个月后单用阿司匹林），评估PCI后15个月时的临床转归［7］，结果两组主要不良心血管事件没有差异，并且简化抗血小板组的出血风险仍然较低。

第四项研究将3 056例（男2 428例，女628例）接受PCI的ACS患者分为两组，一组应用3个月阿司匹林加替格瑞洛后再单用替格瑞洛9个月，另一组应用12个月阿司匹林加替格瑞洛，比较两组临床结果的性别差异［8］。随访显示，整体上女性的临床结果比男性差。不考虑性别时，3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗组的净不良临床事件风险显著降低。

第五项研究评估1个月和3个月DAPT在长期口服抗凝治疗PCI患者中的效果［9］。在PCI后1～12个月，1个月DAPT方案的全因死亡或心肌梗死发生率与3个月方案相似，出血发生率降低，但与是否抗凝治疗无关。结果提示，在需要长期口服抗凝治疗的PCI患者中，缩短DAPT时间可以提高治疗的安全性。

评述：缩短DAPT时间减少出血事件策略已经成为共识，并且已经在国内外指南中得到广泛推荐。然而，临床实践中面临的问题是如何选择药物（阿司匹林联合氯吡格雷还是替格瑞洛）；如何选择阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛的剂量；如何选择这些药物联合或单用的时间。

3.2 无阿司匹林策略

2023年发表了9项无阿司匹林策略相关的研究［10-18］，其中5项评估DAPT后P2Y12受体拮抗剂单药治疗的效果［10-14］。第一项分析在5项试验4 685例复杂PCI患者中评估了1～3个月DAPT后P2Y12受体拮抗剂单药治疗与标准DAPT比较的结果显示，在不考虑PCI复杂性的情况下，与标准DAPT相比，短期DAPT后P2Y12受体拮抗剂单药治疗组的致死性和缺血性事件发生率与标准DAPT组相当，但严重出血风险降低［10］。

第二项研究纳入5 403例患者，随机将PCI后6～18个月无事件发生的DAPT患者分为氯吡格雷或阿司匹林单药治疗组进行评估，结果与阿司匹林单药治疗比较，无论临床风险或相对缺血和出血风险如何，氯吡格雷获益一致［11］。

第三项研究纳入7 119例患者，评价替格瑞洛单药治疗相对于DAPT的临床获益［12］。结果显示，与持续DAPT相比，PCI后3个月停用阿司匹林并维持替格瑞洛单药治疗可减少高出血风险和低出血风险患者的出血，这种获益未被高缺血风险抵消。

第四项分析纳入7项试验24 325例患者，比较了P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林治疗作为长期预防心血管事件的疗效［13］。结果显示，P2Y12受体拮抗剂单药治疗的疗效和总体安全性优于阿司匹林单药治疗。

第五项研究纳入5 438例PCI患者，评估了氯吡格雷或阿司匹林单药治疗的长期结果［14］。随访5年显示，氯吡格雷单药治疗组的主要不良心血管事件发生率较阿司匹林单药治疗组低。

评述：使用强效P2Y12受体拮抗剂时阿司匹林不确定的血小板抑制作用、胃毒性和出血风险增加，促进了对P2Y12受体拮抗剂单药治疗方案的研究。大量的研究显示，在DAPT一段时间后，P2Y12受体拮抗剂单药治疗方案可行。然而，目前的问题是P2Y12受体拮抗剂单药治疗并非是真正的无阿司匹林策略，即在PCI围术期时就实施；另一个问题如何选择P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷或替格瑞洛），这会是将来的研究重点。

2023年发表的9项研究中有2项研究评估P2Y12受体拮抗剂单药治疗合并糖尿病患者的结果［15-16］。一项评估了5 997例PCI合并糖尿病患者在1个月DAPT后接受氯吡格雷单药治疗的安全性和有效性［15］。结果显示，与12个月DAPT相比，1个月DAPT后的氯吡格雷单药治疗减少了合并糖尿病患者严重出血事件，所有患者的心血管事件未增加。

另一项事后分析在5 438例PCI患者结局评估了氯吡格雷和阿司匹林对合并糖尿病和未合并糖尿病患者的心血管结局［16］。随访24个月，无论有无糖尿病患者，作为DAPT后的长期维持治疗，氯吡格雷单药治疗主要复合终点发生率低于阿司匹林单药治疗。

评述：冠心病患者中大约20%以上合并糖尿病，后者是影响患者预后的一个重要危险因素。这两项分别在日本和韩国人群的研究再次显示，即使在合并糖尿病的冠心病高危人群，无阿司匹林P2Y12受体拮抗剂单药治疗策略同样安全。这对中国的临床实践的意义可能更大。

2023年发表的9项研究中还有2项研究分别评估了使用其他药物替代阿司匹林的价值［17-18］。一项研究评估了4 551例肌钙蛋白阴性的中国冠心病患者吲哚布芬DAPT方案和阿司匹林DAPT方案的临床结果［17］。数据显示，与阿司匹林DAPT方案相比，吲哚布芬DAPT方案显著降低了1年净临床事件的风险，主要是出血事件减少而缺血事件不增加。

另一项概念验证试验探讨了200例ACS患者PCI术后立即应用强效P2Y12受体拮抗剂联合秋水仙碱治疗的可行性［18］。结果显示，除了强效P2Y12受体拮抗剂外，PCI后第2天停用阿司匹林治疗并给予低剂量秋水仙碱可行。

评述：应用阿司匹林的替代剂型国外已有报道，但是真正发表的高质量随机临床研究鲜有报道。复旦大学中山医院发表的这项研究［17］的意义是为临床上需要抑制COX-1路径但又不能使用阿司匹林的患者提供了一个好的选择。

强效P2Y12受体拮抗剂联合秋水仙碱治疗的目的与强化抗炎治疗有关，目前还处于概念验证研究阶段。期待将来看到临床应用结果。

3.3 降级抗血小板治疗

2 0 2 3 年发表了2 项抗血小板降级治疗的研究［19-20］。一项荟萃分析纳入32项试验103 497例ACS患者并评估了短期（≤6个月）DAPT策略和DAPT降级策略［19］。结果在ACS患者中，非导向降级策略组的主要不良心血管事件和出血事件风险最低，而短期DAPT后使用P2Y12受体拮抗剂组的严重出血和全因死亡风险最低。

另一项研究荟萃分析了4项随机对照试验共10 133例ACS患者，比较降级治疗与标准DAPT治疗［20］。结果显示，DAPT降级策略组的缺血和出血终点事件减少，非导向降级策略出血终点事件减少比导向降级策略更显著。

评述：对ACS患者实施降级抗血小板治疗策略是基于ACS发生后的前一个阶段是以缺血风险为主，之后是以出血风险为主。这里发表的2篇荟萃分析均显示，常规降级治疗策略主要不良心血管事件和出血事件风险最低。然而，降级治疗策略是一个比较大的概念，既可以是药物组合或效力的改变，也可以是药物剂量的改变。将来的研究可能应该更加细化，以供临床实践参考。

4 基因导向治疗

2023年发表的一项前瞻性试验将5 302例PCI术后患者随机分为基因导向选择P2Y12受体拮抗剂治疗组或常规氯吡格雷治疗组，基因导向组中LOF携带者接受替格瑞洛治疗［21］。结果显示，接受PCI的CYP2C19LOF携带者中，基因导向组累积缺血事件显著减少，而出血事件差异无统计学意义。

评述：约30%接受氯吡格雷治疗的患者存在高血小板反应性，这些患者可能是CYP2C19LOF等位基因携带者。这项研究实际上是比较标准DAPT和基因导向的升级抗血小板治疗，结果显示基因检测可以帮助选择抗血小板治疗。然而，临床实践中面临的问题是缺乏类似床旁快速检测心肌肌钙蛋白一样的检测试剂盒，能够简便快速得到报告。另一个问题是成本效益。相信在不久的将来，这些问题都能得到解决。

5 结语

抗血栓治疗仍然是预防和处理冠心病PCI患者缺血性并发症的基础。2023年的研究方向主要集中在评估缩短DAPT时间、无阿司匹林的P2Y12受体拮抗剂单药治疗策略和降级抗血小板治疗方案的效能和安全性，为临床应用这些策略提供了更多的循证医学证据。

冠心病患者抗血栓治疗的未来方向将包括关注新的治疗靶点、开发新的抗血小板药物、使用现有药物实施更具创新性的抗血栓治疗方案以及进一步研究以验证并广泛使用现代抗血小板策略。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突