甲状腺癌术后应用加味生脉散的治疗效果

彭秀山,张国斌,张明昌

(1.郑州市第一人民医院 普外科,河南 郑州 450000;2.许昌市中心医院 乳腺外科,河南 许昌 461001;3.许昌中医院 中医科,河南 许昌 461001)

肿瘤根治手术是甲状腺癌(hyroid carcinoma,TC)患者的重要治疗方案,可彻底切除病变组织,延长患者生存期。甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism,SCH)作为TC术后常见并发症,会影响患者预后[1-2]。既往术后临床多采用左甲状腺素钠补充甲状腺激素治疗,以维持体内正常激素水平,达到改善病情、预防复发的目的。常规西药虽能使术后患者激素水平恢复正常,但临床表明长期服用会出现便秘、心律失常、失眠等症状,严重影响患者生活质量[3-4]。中医主张整体观念和辨证论治,用于TC术后治疗具有明显优势。有研究表明,气阴两虚是TC术后常见证型,治疗当宜益气养阴、活血散结[5]。加味生脉散具益气生津、敛阴止汗、活血散结之功能,正切气阴两虚型SCH之病理机制[6]。本研究于西医治疗基础上联合应用加味生脉散治疗TC术后SCH,以提高临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性对照分析,并通过郑州市第一人民医院医学伦理委员会审批。选取2018年1月至2022年12月郑州市第一人民医院收治的60例TC术后患者,年龄41～68岁。将患者分为观察组和对照组,各30例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 入选标准

西医诊断:符合《甲状腺结节和分化型甲状腺癌患者管理指南》[7]TC西医诊断标准;符合《中药新药临床研究指导原则》[8]、《实用中医内科学》[9]TC中医诊断标准,属气阴两虚证型,主症为气短懒言、口咽干燥、疲倦乏力、五心烦热,次症为自汗盗汗、失眠多梦、便秘、腰膝酸软、急躁易怒,舌象舌淡红、苔少,脉象脉细微。2项主症、2项次症结合舌脉即可确诊。TC肿瘤分期[10]为Ⅰ～Ⅲ期;患者或家属签署同意书。

1.3 排除标准

癌细胞远处转移者;合并其他恶性肿瘤患者;器官功能严重不全患者;对本研究药物过敏或依从性较差患者。

1.4 治疗方法

对照组接受常规西药治疗,包括左甲状腺素钠(Berlin-Chemie AG,规格50 μg,注册证号国药准字HJ20160235)口服,初始剂量每日150 μg。随后根据促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平进行调整,最高剂量每日不超过300 μg,每日1次。观察组于对照组基础上给予加味生脉散(广州一方药业有限公司)冲服,方剂组成:麦冬20 g,太子参、石斛、葛根、鸡血藤各15 g,延胡索、酸枣仁、佛手、夏枯草各10 g,五味子、山慈菇各6 g。每日1剂,400 mL开水冲服。两组均治疗3个月后评估疗效。

1.5 观察指标

(1)临床疗效:参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中制定疗效评估标准,采用尼莫地平法计算公式:疗效指数(M)为治疗前积分和治疗后积分的差占治疗前积分的百分数。临床痊愈为症状与体征基本消失或消失,M减少≥95%;显效为症状与体征改善,M减少≥70%;有效为症状与体征有所减轻,M减少≥30%;无效为症状与体征未减轻或加重,M减少<30%。

(2)中医证型积分:根据证型评分标准[8]在治疗前、治疗1个月后、3个月后按照症状严重程度进行评估,0分为正常,2分为轻度症状,4分为中度症状,6分为重度症状。

(3)甲状腺激素:采集治疗前、治疗1个月后、3个月后患者外周静脉血5 mL,离心15 min分离血清冷藏待测。以化学发光法检测游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、TSH、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies,TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)水平,试剂盒购自Ortho-Clinical Diagnostics。

(4)PI3K-AKT信号通路相关mRNA及蛋白:以实时荧光定量PCR法检测治疗前、治疗1个月后、3个月后PI3K-AKT信号通路相关mRNA,采用免疫组织化学法检测治疗前、治疗1个月后、3个月后PI3K-AKT信号通路相关蛋白。

(5)不良反应:记录治疗期间头晕、腹泻、呕吐等发生率。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效

与对照组比较,治疗3个月后观察组中医治疗总有效率较高(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较(n,%)

2.2 中医证型

在α=0.10检验水准下,球形检验的P=0.645,无足够证据否认该资料符合重复测量方差分析条件。方差分析结果表明,处理效应与时间效应的交互作用有统计学意义(P<0.05),两两比较表明,气短懒言、口咽干燥、疲倦乏力、五心烦热积分随着时间延长呈降低趋势,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组中医证型积分比较分)

2.3 甲状腺激素

在α=0.10检验水准下,球形检验的P=0.612,无足够证据否认该资料符合重复测量方差分析条件。方差分析结果表明,处理效应与时间效应的交互作用有统计学意义(P<0.05),两两比较表明,TSH、TGAb、TPOAb水平随着时间延长呈降低趋势,FT3、FT4呈升高趋势,且观察组TSH、TGAb、TPOAb水平低于对照组,FT3、FT4高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组甲状腺激素比较

2.4 PI3K-AKT信号通路相关mRNA及蛋白

在α=0.10检验水准下,球形检验的P=0.633,无足够证据否认该资料符合重复测量方差分析条件。方差分析结果表明,处理效应与时间效应的交互作用有统计学意义(P<0.05),两两比较表明,外周血单个核细胞PI3Kp110、AKT1mRNA及蛋白呈升高趋势,且观察组外周血单个核细胞PI3Kp110、AKT1mRNA及蛋白高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组PI3K-AKT信号通路相关mRNA及蛋白比较

2.5 不良反应

两组治疗期间不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应比较(n,%)

3 讨论

甲状腺癌根治性手术会损伤甲状腺供血系统,引起SCH,严重影响患者生活质量[11]。常规西医治疗虽能改善症状,但难以取得满意疗效,因此临床多采用联合方案进行治疗。祖国医学将TC纳入“瘿瘤”等范畴,认为其发病与饮食、环境、生活习惯、情志内伤等因素导致的气血不畅、经络阻滞、血凝成痰、气郁互结有关,而TC术后病机亦在TC发病机制的基础上发展而来,加之手术、药物治疗也在一定程度上耗伤气血,进而加剧气血亏虚[12-13]。中医主张辨证论治,不同名医大家经验不同,但总体以调整阴阳、补肾健脾、益气养阴、梳利气机、化痰散结为原则[14]。针对气阴两虚证型,中医多以益气生津、活血散结为首要原则。

本研究采用的加味生脉散有多味中药组成,可随症加减,其中麦冬润肺生津,太子参养阴生津,五味子补肾宁心、益气生津,三者配伍不仅能发挥温补脾肾、益气养阴、敛阴生津的作用,而且能避免阴虚燥热内生;石斛滋阴清热,山慈菇、夏枯草活血散结,鸡血藤活血通络,佛手疏肝理气,酸枣仁配伍延胡索养心安神,葛根入脾经,升阳生津,诸药配伍相辅相成,可达补益脾肾、温阳利水、益气养阴、活血散结之作用。本研究中,观察组总有效率较对照组高,治疗1、3个月后中医证型积分低于对照组,由此可见加味生脉散联合西药治疗能提高疗效,减轻患者症状,这与刘美莲等[15]研究基本一致。另外,本研究中两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义,可能与本研究样本量较少有关。

有研究表明,TSH浓度与SCH治疗效果密切相关,其水平越高,TC发生、发展与转移风险越大;而FT3、FT4是甲状腺激素的活性部分,可反映甲状腺功能状态[16-17]。另外,TGAb、TPOAb是主要的甲状腺组织自身抗体,与甲状腺组织损伤关系密切,不仅可以用来诊断甲状腺疾病,而且可以作为评价预后的指标。本研究显示,观察组治疗1、3个月后TSH、TGAb、TPOAb水平低于对照组,FT3、FT4水平高于对照组,可见联合应用加味生脉散能够更好地改善甲状腺功能。考虑原因为加味生脉散不仅具有抗肿瘤作用,同时防治患者术后毒副反应,通过口服左甲状腺素钠有效补充了甲状腺激素,能够满足人体正常生理需求量,因此更好地改善了甲状腺功能。PI3K-AKT信号通路及通路相关蛋白失衡不仅会刺激肿瘤细胞增殖活性,而且会加快肿瘤细胞侵袭转移。相关报道显示,PI3K-AKT通路被激活能改善细胞间平衡,可提高甲状腺上皮细胞活性,促进细胞功能恢复,以此改善甲状腺功能[18-19]。本研究通过动态监测显示,治疗1、3个月后观察组外周血单个核细胞PI3Kp110、AKT1mRNA及蛋白均高于对照组,可见联合应用加味生脉散可有效调控PI3K-AKT信号通路,抑制细胞凋亡,促进甲状腺功能恢复。现代药理表明,山慈菇可加快肿瘤细胞凋亡;夏枯草能增强机体对碘吸收能力;佛手中的橙皮苷成分可通过参与氧化还原酶的作用影响甲状腺活动;鸡血藤促进血运畅通,抑制病理产物堆积,促进病情恢复[20-21]。笔者认为,以上诸药并用可能通过调控PI3K-AKT信号通路发挥了改善细胞凋亡、促进甲状腺功能恢复的作用。

4 结论

TC术后应用加味生脉散效果确切,有助于改善中医证型及甲状腺功能,其作用机制可能是其调控PI3K-AKT信号通路,促进细胞凋亡。