口服中成药治疗眩晕的网状Meta 分析

马嘉琦，徐才轩，钟 东，谢 乐，李映辰*，伍大华*

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208

2.湖南省中西医结合医院，湖南 长沙 410006

眩晕是临床上常见的症状之一，是很多神经系统疾病共有的一种临床表现。美国的1 项流行病学研究显示，以眩晕及平衡障碍为主诉的患病人数约3 300 万，年患病率为14.8%[1]。眩晕按病变的解剖部位可分为系统性眩晕和非系统性眩晕，系统性眩晕由前庭神经系统病变引起，后者由眼部疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、中毒等疾病引起。系统性眩晕可分为中枢性眩晕和周围性眩晕，中枢性眩晕主要由脑血管疾病、颅内肿瘤、代谢异常或退行性疾病引起[2]；周围性眩晕通常累及外周前庭系统，主要包括良性阵发性位置性眩晕、前庭神经炎、前庭性偏头痛、梅尼埃病等疾病。眩晕是一种运动性或位置性错觉，常表现为旋转、倾倒及起伏等感觉。中度至重度眩晕患者的终生患病率约为30%，眩晕患者的死亡率明显高于无眩晕或头晕的患者[3]。眩晕的病因较为复杂，眩晕的西医诊断和治疗需要综合病史、体征及神经影像学，约37%的眩晕患者不具有典型的临床症状及影像学特征[4]，目前临床上针对眩晕更多的是对症治疗，因而眩晕的疗效及预后不理想。

中医药在眩晕的防治领域积累了大量经验，中医认为眩晕的病因为情志不遂、年高肾亏、病后体虚、饮食不节、跌扑损伤、瘀血内阻进而引发脑髓空虚、清窍失养或痰火上逆、扰动清窍。中成药是在传统中医理论的指导下结合现代制药技术研发的中药制剂，具有性质稳定、便于储存、便于携带、便于服用等优点。既往研究表明，中成药可通过多途径、多靶点协同增效来达到改善眩晕患者的血流动力学、血液流变学，减轻血管内皮炎性损伤，增加局部血氧水平，调节血浆内皮的释放，缓解血管痉挛等效果。目前治疗眩晕的中成药类别较多，各类中成药的临床疗效缺少直接及间接比较。网状Meta 分析可以综合现有的直接和间接比较证据，探究不同干预措施的疗效差异并进行排序，为临床用药的选择提供循证医学证据[5]。本研究拟通过网状Meta 分析的研究方法，研究不同中成药治疗眩晕的临床疗效，为眩晕的临床用药选择提供证据。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 中成药治疗眩晕的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），语言限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合眩晕诊断标准的患者，西医诊断参考《头晕/眩晕基层诊疗指南》[6]，中医诊断参考《中医病证诊断疗效标准》[7]。

1.1.3 干预措施 对照组为西医常规治疗，包括改善脑微循环、扩张脑血管、降压、脑保护等治疗，试验组在对照组基础上加用中成药治疗。

1.1.4 结局指标 ①临床总有效率；②眩晕障碍调查量表（dizziness handicap inventory，DHI）评分；③椎动脉（vertebral artery，VA）收缩峰流速；④基底动脉（basilar artery，BA）收缩峰流速；⑤血浆黏度（plasma viscosity，PV）；⑥不良反应。

1.2 排除标准

综述；动物或细胞实验；原始数据缺失；重复发表；Meta 分析；试验组的干预措施为同时服用2种及以上中成药（或中药汤剂）；试验组的干预措施联合中成药及其他中医治疗。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网、万方数据、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Scopus、Embase、Cochrane Library 数据库。中文数据采用主题、关键词、摘要、题名相结合策略进行检索，检索词为“眩晕”“后循环缺血性眩晕”“颈性眩晕”“中枢性眩晕”“周围性眩晕”“前庭功能障碍”“中药”“中成药”“颗粒”“片”“胶囊”“合剂”“丸”“临床研究”；英文数据库采用主题词与自由词相结合的方式检索，检索词为“dizziness”“vertigo”“pvestibular dysfunction”“peripheral vestibulopathy”“central vestibulopathy”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”“proprietary Chinese medicine”。检索时间为建库至2023 年7 月31 日。

1.4 文献筛选及数据提取

由2 位研究者独立进行文献筛选并进行交叉审核，遇到分歧时与第3 位研究人员协商一致。提取文献数据包括第一作者、发表时间、病例数量、干预措施、疗程、结局指标等。

1.5 文献质量评价

使用Cochrane 风险评估工具对RCTs 进行评价，根据随机序列生成方法、有无分配隐藏、是否实施双盲、结局评估有无盲化、结局数据是否完整、有无选择性报告及其他偏倚进行文献的偏倚分析。

1.6 统计学处理

使用基于经典频率学的Stata15 软件进行统计分析。以比值比（odds ratio，OR）作为计数资料的效应量，均数差（mean difference，MD）作为计量资料的效应量。P＜0.05 认为差异有统计学意义。使用Stata14 软件绘制证据网络图，每个节点代表1 项干预措施，节点大小代表干预措施的样本量，节点间的实线代表2 种干预措施间存在直接比较，实线的粗细代表直接比较证据的多少。当证据网络图出现闭环时需进行不一致性检验。采用累计概率排名曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）对各项干预措施的有效性进行排序，绘制两两比较的森林图及联赛表。使用Review Manager 5.3 软件评价纳入文献质量，使用Stata15软件构建比较-校正漏斗图。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic features of included studies

2 结果

2.1 文献检索

共检索文献3 951 篇，排除重复文献2 271 篇，阅读题目及摘要后排除1 137 篇，浏览全文后排除435 篇，最终纳入研究108 篇，所有文献均为中文文献。具体筛选流程见图1。

图1 文献检索流程Fig.1 Literature retrieval process

2.2 纳入研究基本信息

纳入分析的108 篇文献共计10 639 例患者，其中试验组5 368 例，对照组5 271 例。纳入文献基本信息见表1。纳入研究的试验组干预措施共计12 种中成药，其中定眩颗粒7 项[8-14]、脑得生丸2 项[15-16]、强力定眩片25 项[17-41]、清眩醒脑颗粒1 项[42]、舒颈定眩颗粒2 项[43-44]、舒胶囊5 项[45-49]、眩晕灵4 项[50-53]、眩晕宁25 项[54-78]、养血清脑颗粒24 项[79-102]、益气定眩丸1 项[103]、银杏叶片8项[104-111]、萸竹定眩丸4 项[112-115]，见表1。

2.3 文献质量评价

对纳入研究进行质量评价，在随机序列产生方法方面，20 项研究[12-13,17,21,23,25-27,32,35,42,56,81,84-85,89-91,107-108]采用随机数字表，为低风险，2 项研究[37,63]按照就诊时间进行分组，为高风险，其余研究未提及具体的随机方法。所有研究均未提及分配隐藏，2 项研究[69,109]采用双盲形式，其余研究未提及盲法。纳入的RCTs 均未选择性报告研究结果，结局数据完整，其他偏倚不清楚。偏倚风险图见图2。

图2 偏倚风险图Fig.2 Bias risk graph

2.4 证据网络

81 项研究报道了临床总有效率，涉及10 种中成药，形成了10 个直接比较，见图3-A；11 项研究报道了DHI 评分，涉及5 种中成药，形成了5 个直接比较，见图3-B；41 项研究报道了BA 收缩峰流速，涉及6 种中成药，形成了6 个直接比较，见图3-C；40 项研究报道了VA 收缩峰流速，涉及6 种中成药，形成了6 个直接比较，见图3-D；16 项研究报道了PV，涉及6 种中成药，形成了6 个直接比较，见图3-E。

图3 各项结局指标的证据网络图Fig.3 Evidence network diagram of each outcome indicator

2.5 网状Meta 分析

2.5.1 临床总有效率 81 项研究报道了临床总有效率，涉及11 种干预措施，包括10 种中成药。结果（表2）显示，定眩颗粒（OR＝5.05，95% CI [2.56,9.98]）、养血清脑颗粒（OR＝5.23，95% CI [3.71,7.37]）、强力定眩片（OR＝4.65，95% CI [3.43,6.30]）、眩晕宁（OR＝4.46，95% CI [3.12, 6.38]）、银杏叶片（OR＝4.77，95% CI [2.91, 7.82]）、脑得生丸（OR＝4.63，95% CI [1.64, 13.11]）、舒颈定眩颗粒（OR＝8.82，95% CI [5.03, 15.47]）、天舒胶囊（OR＝3.02，95% CI [1.15, 7.93]）、眩晕灵（OR＝10.57，95% CI [4.06, 27.50]）、萸竹定眩丸（OR＝5.26，95% CI [2.30, 11.99]）联合常规治疗疗效优于常规治疗。概率排序显示：眩晕灵＋常规治疗（SUCRA＝89.1%）＞舒颈定眩颗粒＋常规治疗（SUCRA＝87.8%）＞养血清脑颗粒＋常规治疗（SUCRA＝56.6%）＞萸竹定眩丸＋常规治疗（SUCRA＝55.5%）>定眩颗粒＋常规治疗（SUCRA＝52.4%）＞银杏叶片＋常规治疗（SUCRA＝48.7%）＞脑得生丸＋常规治疗（SUCRA＝47.7%）＞强力定眩片＋常规治疗（SUCRA＝45.5%）＞眩晕宁＋常规治疗（SUCRA ＝41.4%）＞天舒胶囊＋常规治疗（SUCRA＝25%）＞常规治疗（SUCRA＝0.2%），在临床总有效率方面，排名前3 的中成药分别为眩晕灵、舒颈定眩颗粒、养血清脑颗粒，见图4。

图4 临床总有效率SUCRA 概率排序Fig.4 SUCRA probability ranking of clinical total effective rate

2.5.2 DHI 11 项研究报道了DHI 评分，涉及6 种干预措施，包括5 种中成药。结果（表3）提示，与常规治疗相比，强力定眩片（MD＝−9.96，95% CI[−15.56, −4.35]）、银杏叶片（MD＝−8.80，95% CI[−14.35, −3.25]）、定眩颗粒（MD＝−6.79，95% CI[−12.26, −1.31]）联合常规治疗的DHI 评分低于常规治疗。在降低DHI 评分方面，强力定眩片联合常规治疗可能是最佳的临床用药方案。对纳入的6 种干预措施进行两两比较，形成5 个直接比较与10 个间接比较，10 项间接比较间无明显差异，森林图结果与表3 结果一致，森林图见图5。概率排序显示，强力定眩片＋常规治疗（SUCRA＝80.3%）＞银杏叶片＋常规治疗（SUCRA＝71.4%）＞清眩醒脑颗粒＋常规治疗（SUCRA＝62.0%）＞定眩颗粒＋常规治疗（SUCRA＝56.4%）＞养血清脑颗粒＋常规治疗（SUCRA＝18.6%）＞常规治疗（SUCRA＝11.3%），见图6。

表3 DHI 评分的网状Meta 分析Table 3 Network Meta-analysis of DHI scores

图5 DHI 评分森林图Fig.5 Forest map of DHI score

2.5.3 BA 收缩峰流速 41 项研究报道了BA 收缩峰流速，涉及7 种干预措施，包括6 种中成药。结果（表4）提示，与常规治疗相比，5 种中成药脑得生丸（MD＝6.46, 95% CI [1.29, 11.63]）、眩晕宁（MD＝5.43, 95% CI [3.51, 7.35]）、定眩颗粒（MD＝5.53, 95% CI [2.01, 9.05]）、养血清脑颗粒（MD＝5.01,95% CI [3.66, 6.36]）、强力定眩片（MD＝4.48, 95%CI [3.01, 5.96]）联合常规治疗的BA 收缩峰流速大于常规治疗。对纳入的7 种干预进行两两比较，形成6 个直接比较与15 个间接比较，15 个间接比较间无明显差异，森林图结果与表4 一致，森林图见图7。概率排序显示，脑得生丸＋常规治疗（SUCRA＝75.0%）＞眩晕宁＋常规治疗（SUCRA＝67.0%）＞定眩颗粒＋常规治疗（SUCRA＝66.4%）＞养血清脑颗粒＋常规治疗（SUCRA＝57.4%）＞强力定眩片＋常规治疗（SUCRA＝44.8%）＞银杏叶片＋常规治疗（SUCRA＝37.6%）＞常规治疗（SUCRA＝1.6%），在增加BA 收缩峰流速方面，脑得生丸联合常规治疗可能是最佳的用药方案，见图8。

表4 BA 收缩峰流速的网状Meta 分析Table 4 Network Meta-analysis of BA contraction peak velocity

图7 BA 收缩峰流速森林图Fig.7 Forest map of BA contraction peak velocity

图8 BA 收缩峰流速SUCRA 概率排序Fig.8 SUCRA probability ranking of BA contraction peak velocity

2.5.4 VA 收缩峰流速 40 项研究报道了VA 收缩峰流速，共7 种干预措施，涉及6 种中成药。结果（表5）提示，与常规治疗相比，6 种中成药均能增加VA 收缩峰流速，眩晕宁（MD＝5.82，95% CI[4.06, 7.59]）、脑得生丸（MD＝5.80，95% CI [1.42,10.18]）、银杏叶片（MD＝4.77，95% CI [1.70, 7.83]）、强力定眩片（MD＝4.36，95% CI [3.03, 5.68]）、养血清脑颗粒（MD＝4.03，95% CI [2.89, 5.16]）、定眩颗粒（MD＝3.57，95% CI [0.60, 6.53]）联合常规治疗的VA 收缩峰流速大于常规治疗。对纳入的7项干预措施进行两两比较，形成6 个直接比较与15个间接比较，15 个间接比较间无明显差异，森林图结果与表5 一致，森林图见图9。概率排序显示，眩晕宁＋常规治疗（SUCRA＝83.1%）＞脑得丸＋常规治疗（SUCRA＝74.1%）＞银杏叶片＋常规治疗（SUCRA＝60.1%）＞强力定眩片＋常规治疗（SUCRA＝51.3%）＞养血清脑颗粒＋常规治疗（SUCRA＝42.5%）＞定眩颗粒＋常规治疗（SUCRA＝38.6%）＞常规治疗（SUCRA＝0.2%），在加快VA收缩峰流速方面，眩晕宁联合常规治疗可能是最佳的用药方案，见图10。

表5 VA 收缩峰流速的网状Meta 分析Table 5 Network Meta-analysis of VA contraction peak velocity

图9 VA 收缩峰流速森林图Fig.9 Forest map of VA contraction peak velocity

图10 VA 收缩峰流速SUCRA 概率排序Fig.10 SUCRA probability ranking of VA contraction peak velocity

2.5.5 PV 16 项研究报道了PV，涉及7 种干预措施，包括6 种中成药。结果（表6）提示，与常规治疗相比，4 种中成药眩晕灵（MD＝−0.64，95% CI[−1.09, −0.19]）、强力定眩片（MD＝−0.42，95% CI[−0.59, −0.25]）、银杏叶片（MD＝−0.42，95% CI[−0.80, −0.04]）、养血清脑颗粒（MD＝−0.32，95%CI [−0.48, −0.16]）联合常规治疗的PV 低于常规治疗。对各项干预措施进行两两比较，形成6 个直接直接比较与15 个间接比较，15 个间接比较间无明显差异，森林图结果与表6 相一致，森林图见图11。概率排序显示，眩晕灵＋常规治疗（SUCRA＝88.4%）＞强力定眩片＋常规治疗（SUCRA＝70.4%）＞银杏叶片＋常规治疗（SUCRA＝66.5%）＞养血清脑颗粒＋常规治疗（SUCRA＝50.1%）＞眩晕宁＋常规治疗（SUCRA＝38.5%）＞定眩颗粒＋常规治疗（SUCRA＝32.4%）＞常规治疗（SUCRA＝3.8%），在降低PV 方面，眩晕灵有可能是最佳干预措施，见图12。

表6 PV 的网状Meta 分析Table 6 Network Meta-analysis of PV

图11 PV 森林图Fig.11 Forest map of PV

图12 PV SUCRA 概率排序Fig.12 SUCRA probability ranking of PV

2.6 安全性评价

21 项研究报道了不良反应，由于各项研究不良反应的纳入标准不同，故仅做描述性分析，见表7。不良反应主要包括神经系统损伤、消化系统损伤及皮肤损伤，发生率最高的不良反应为消化道症状。

表7 不良反应发生情况Table 7 Occurrence of adverse reactions

2.7 发表偏倚

使用Stata 15 软件绘制纳入的各项结局指标的比较-校正漏斗图，漏斗图对称度欠佳，提示纳入的研究间存在发表发表偏倚或小样本效应，见图13。

图13 各项结局指标的漏斗图Fig.13 Funnel plot of each outcome indicator

3 讨论

眩晕是常见的临床症状之一，美国耳鼻喉科头颈外科学会将眩晕定义为一种运动性或位置性幻觉，是多个系统病变导致的机体对空间定位和重力关系体查能力的障碍[116]。眩晕的病因较为复杂，涉及多个系统，由于眩晕症状的普遍性，明确眩晕的具体发病机制较为困难，目前临床上较多采用组胺类药物、钙通道阻滞剂来改善脑血流循环以达到减轻眩晕的目的，往往疗效欠佳。眩晕在中医属于眩晕病的范畴，早在《内经》就对眩晕有了一定的认识，将眩晕的病因归结于“风、火、痰、虚”，目前研究证实，中成药联合西医常规治疗疗效确切，但中成药种类繁多，如何选择合适的中成药需要进行更多的探讨。

本研究综合108 项RCTs，纳入12 种中成药，分析6 项结局指标，对纳入的中成药进行直接与间接比较，结果表明，中成药联合西医常规治疗疗效理想。网状Meta 分析提示，在提高临床有效率方面，排名前3 的中成药为眩晕灵、舒颈定眩颗粒、养血清脑颗粒；在改善DHI 评分方面，排名前3 的中成药为强力定眩片、银杏叶片、清眩醒脑颗粒；在加快BA 收缩峰流速方面，排名前3 的中成药为脑得生丸、眩晕宁、定眩颗粒；在加快VA 收缩峰流速方面，排名前3 的中成药为眩晕宁、脑得生丸、银杏叶片；在降低PV 方面，排名前3 的中成药为眩晕灵、强力定眩片、银杏叶片。

对各项结局指标进行分析，西医常规治疗排名均靠后，提示中成药联合西医常规治疗能够取得更好的效果。本研究纳入研究的样本量较大，具有较高的统计效能，但存在一定的局限性：①纳入研究的质量一般，分配隐藏及实施盲法大部分文献均未提及；②纳入研究间的异质性较高，各项研究的疗程、平均病程等不相同；③不同种类的中成药之间缺乏直接比较证据，所有中成药间的比较均为间接比较；④不同种类中成药的研究数量不相同，有几类中成药的研究数量较小，可能出现小样本效应；⑤不同研究对临床总有效率的定义有差异，可能导致纳入研究间的异质性较高。

综上所述，当前证据提示中成药联合常规西医治疗优于单纯常规西医治疗。在提高临床总有效率方面，眩晕灵＋常规西医治疗效果最佳；在降低DHI评分方面，强力定眩片＋常规西医治疗效果最佳；在加快BA 收缩峰流速方面，脑得生丸＋常规西医治疗效果最佳；在加快VA 收缩峰流速方面，眩晕宁＋常规西医治疗效果最佳；在降低PV 方面，眩晕灵＋常规西医治疗效果最佳。本研究结论需要更多的大样本、多中心、高质量的随机对照研究加以验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突