生物制剂在炎症性肠病治疗中的矛盾性肠外表现研究进展

李章琴，黄 奇，缪应雷

（昆明医科大学第一附属医院消化内科，云南昆明 650032）

炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）主要包括克罗恩病（crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerous colitis，UC）2 种亚型。目前多种生物制剂已获批应用于IBD[1]的治疗，包括：抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha inhibitor，TNF-α）：英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、戈利木单抗（golimumab，GOL）、赛妥珠单抗（certolizumab，CZP）；抗整合素抗体：那他珠单抗（natalizumb）、维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）；抗IL-12/23 的p40 亚单位生物制剂：乌司奴单抗（ustekinumab，UST）；Janus 激酶（JAK）抑制剂：托法替尼（Tofacitinib），这些生物制剂的出现增加了治疗的选择。但随之出现一些矛盾不良事件（paradoxical adverse events，PAEs，是指在生物制剂治疗期间发生对此类药物有反应的病理状况[2]）。PAEs被认为是药物的类效应[3]，涉及多器官系统，以矛盾性皮肤病变最常见，通常在药物停用后病变可逆，但若未及时识别，会出现严重并发症，甚至加速IBD 的疾病进展。本综述将从皮肤、关节、眼部、肺部各器官进行阐述IBD 的矛盾性肠外表现。

1 皮肤病变

IBD 皮肤病变，根据其与肠道疾病的关联，分为特异性、反应性、营养不良性、矛盾性[4-5]。TNF-α 是治疗IBD 目前应用最多的生物制剂，近年来，药物本身所致皮肤病变的患病率从5%升高至29%[3]。TNF-α 皮肤PAEs 发病机制不明，主要基于以下假说：（1）TNF-α 过表达可能导致未受影响的组织中引起过度自身免疫反应和炎症[6]；（2）致病性Th1 和Th17 细胞在外周组织中扩增[7]；（3）TNF-α 介导的免疫成分清除减少或细胞因子（如：IL-1，IL-6，IL-17，IL-21 和IL-22）失衡[8]。

其中，女性、CD 病史、炎症性皮肤病个人史或家族史、吸烟史、体重指数增加以及ADA 治疗已被确定为TNF-α 皮肤PAEs 发展的独立预测因素[9-10]，UC 似乎是保护因素。一项纳入583例IBD 患者的回顾性研究结果显示[11]，TNF-α初始治疗年龄在28 岁以下较46 岁以上的患者，皮肤病变风险增加。TNF-α 皮肤PAEs 以银屑病最为常见，IBD患者易患银屑病，约7%～11%的IBD患者出现银屑病[4]；银屑病患者是IBD 易感人群；TNF-α 药物治疗的IBD 患者医源性银屑病的风险增高[12]。此外，在TNF-α 皮肤PAEs 患者中，皮肤感染发生率约25% 阳性，以细菌感染（82%为金黄色葡萄球菌或链球菌）多见，16% 的患者出现真菌重叠感染[13]。

临床实践中，临床预防和局部疗法可成功控制约40%的TNF-α 皮肤PAEs[3]，通常不需停用TNF-α[14]。而一项纳入85 例IBD 患者（60 例IFX），20 例使用ADA，5 例患者使用CZP 的研究结果显示[15]，34%的患者由于严重的皮肤病变停止使用TNF-α 治疗，其中，严重的皮肤感染是停用TNFα 的关键因素[16]。2022 年Yung-Chun Chang 教授等[17]曾报道了1 例使用ADA 后出现矛盾性Sweet综合征的UC 患者，患者停用ADA，全身使用大剂量糖皮质激素（40 mg 强的松Q12H 静脉滴注）治疗5 d 后患者未再出现皮肤病变。改用不同TNFα 治疗TNF-α 皮肤PAEs 患者通常会出现皮肤病变的复发或持续性损伤[10]。

当CD 并发结节性红斑、银屑病等皮肤病变时，TNF-α 治疗失败后或者由TNF-α 直接导致的皮肤PAEs，UST 是一种重要的替代治疗[18]。目前较少报道UST、VDZ 所致的皮肤PAEs。与TNF-α 相比，UST 皮肤感染发生率低[19]，一项纳入26 例TNF-α 皮肤PAEs 的IBD 患者的研究结果显示，IFX 转换为UST 后14 例患者皮肤病变完全消失（12 例湿疹样皮损、2 例斑秃），UST 可作为顽固性IBD 皮肤病变的首选药物[20]。2018年瑞士曾报道矛盾性UC 病例[21]，患者ADA 治疗银屑病8 月后患者并发重度UC，而停用ADA、加用UST 后患者UC 和银屑病，在长达2 a 的随访中完全缓解。VDZ 是唯一选择性作用于肠道的生物制剂，一项纳入173 例CD 患者和121 例UC患者的队列研究结果显示[22]，在VDZ 治疗IBD的第54 周，14 名（4.8%）患者出现TNF-α 矛盾性皮肤病变。

2 关节病变

IBD 合并关节病变，在UC 和CD 患者中发病率分别为4%～14%、10%～20%[23]。关节病变发生率呈现年轻化趋势，20～30 岁年龄组发病率约25%，而50～60 岁年龄组为2%[24]。TNF-α 关节PAEs 发病率为3%～11%[25]。TNF-α 关节PAEs 病因不明，研究发现，疾病发生发展与抗核抗体、抗DNA 抗体显著关联，而与免疫原性及TNF-α 抗体产生无关[26]，常致残。伴TNF-α关节PAEs的IBD 患者，而与免疫原性和抗药物抗体的形成没有明显的联系。关节滑膜组织以CD117+浸润为主[27]，与银屑性关节炎（psoriatic arthritis，PsA）相似，关节表现与肠道亚临床炎症（组织学检测仍提示浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润）[28]直接相关。诊断遵循以下原则[27-29]：（1）既往无关节病变的IBD患者在使用TNF-α 期间新发关节病变；（2）排外其他关节病变，如狼疮样综合征、多肌痛和超敏反应等疾病；（3）症状多在IBD 肠道病变趋于缓解时出现；（4）关节US 和/或MRI 发现活动性炎症表现。

TNF-α 关节PAEs 是AS 患者新发IBD 的独立危险因素[30]。2022 年法国学者发表的1 篇截止目前为止患者样本量（CD：n=277，UC：n=154）最大的TNF-α 关节PAEs 的回顾性研究，结果显示[31]，约40%的患者出现TNF-α 关节PAEs，在大多数情况下，这种表现是暂时的，不需要停用抗TNF。一项纳入10 例伴TNF-α 关节PAEs 的IBD 患者的研究结果显示，转化为UST 并联合常规抗风湿病药物较更换为不同的TNF-α 更有效[31]，且关节病变较为严重时，转换为UST 对TNF-α关节PAEs 有益[32-33]。

UST、VDZ 导致的关节PAEs，多为个案或病例系列报道。在UST 治疗银屑病时，常出现关节炎或导致关节炎加重[34-35]。2019 年MJ Garc í a Garc í a等[36]报道了1 例UST 治疗CD 患者5 个月后出现严重的关节病变。S.Tadbir 等[22]纳入294 名IBD患者多中心研究结果显示，VDZ 治疗第54 周，14 例患者（4.8%）出现矛盾性关节痛或骨关节炎。一项纳入90 例VDZ 治疗IBD 患者的研究也报道了关节炎的发生或再激活[31]。一项纳入911 例IBD患者（VDZ：584 例；UST：327 例）研究显示[37]，生物制剂治疗6 个月内，VDZ 较UST 新发关节痛发生率高[aOR:2.28（1.01-5.15），P=0.047]，但随访2 a 后，这种影响没有持续[aOR:1.35（0.80-2.29），P=0.259]。

3 眼部病变

约2%～7%的IBD 患者出现眼部病变，以巩膜炎和葡萄膜炎最常见，巩膜炎与IBD 活动相关，充分治疗肠道炎症是关键。COX-2 抑制剂是巩膜炎首选。而严重巩膜炎患者对类固醇无反应时，标准剂量IFX（5 mg/kg）已被证明有效[38]。葡萄膜炎与肠道活动不平行[3，39]。而SIBDCS[40]研究发现，缓解期及活动期CD 患者分别有5.2%、12.2%的患者出现前葡萄膜炎。

TNF-α 除累及泪腺系统和晶状体外，所有眼部结构均可出现并发症，这些副作用包括恶性肿瘤、严重感染、视网膜静脉阻塞（rtinal vein occlusion，RVO）、炎症和脱髓鞘[41]。TNF-α 眼部PAEs 少见，以葡萄膜炎、巩膜炎、眼眶肌炎、视网膜血管炎等眼部疾病为主[32，42-43]，Matet A 等[44]报道了1 例使用ADA 皮下注射36 h 后出现外周角膜炎的CD 患者，检查发现双侧角膜外周浸润，特征性免疫浸润，症状和浸润在局部糖皮质固醇治疗后消退，但在接下来的周期里每次ADA 注射后均出现复发。2021 年Jordan DR 等[45]报道了1例使用大剂量（1 300 mg）IFX 治疗的CD 患者，在治疗后1 h 出现从以视力模糊、眼眶周围肿胀、眼眶后压力和尝试眼动时疼痛等急性眼眶炎症状（该症状在局部使用糖皮质激素治疗后逐渐好转）逐渐发展为永久性视力丧失的严重并发症。TNFα 眼部PAEs 病因不明，一旦发生可能会出现严重的不良后果，故临床实践中，应严密患者眼部症状，定期筛查眼部病变。其他生物制剂所致的眼部PAEs 目前未见报道，仍需关注。

4 其他病变

TNF-α 肺部PAEs 常出现在治疗风湿系统疾病时出现，常累及肺间质性疾病，以肺结节病为常见。IFX、ADA、etanercept 均有报道。Georgiana-Emmanuela Gîlcă等[46]报道了1 例UC 患者，使用IFX 治疗时出现严重过敏反应（皮疹、支气管痉挛），完善相关辅助检查后明确诊断为肺结节病，全身使用糖皮质激素治疗3 m 后患者症状较前明显好转。由于IBD 相关TNF-α 肺部PAEs 临床表现不具有特异性、TNF-α 会导致机会性感染的出现，应警惕EB 病毒、CMV 病毒，必要时需针对性抗感染治疗。在临床实践中，需排外结核、T 细胞淋巴瘤才能明确诊断或排外该疾病[47]。IFX 治疗后也会出现包括视神经炎、多发性硬化症、脊髓炎等在内的中枢神经系统PAEs[48]。曾报道1 例IFX 治疗CD 后出现癫痫发作[49]，停用IFX 后，患者癫痫症状及脑电图显示局灶性发作活动完全消失。因此，生物制剂治疗IBD，特别是TNF-α 使用期间，需及时识别机会性感染排外高危因素。此外，有研究发现，联合治疗能够减少IFX 导致的PAEs 的发生率[50]，但应该严格掌握适应症、严密监测患者病情。

5 小结

随着IFX、ADA、UST、VDZ 等生物制剂广泛应用于临床，是IBD 患者的福音，治疗过程中出现的PAEs 由于多数可逆常被忽视。这种新现象尤以TNF-α 最为常见，病变累及皮肤、关节、眼部、肺部、中枢神经系统等，若不及时处理常致残，因此临床实践中应及时识别并处理。治疗上，停用原先使用的生物制剂大多数病变可逆转，当病情加重时使用糖皮质激素或转换为另一种作用机制不同的生物制剂甚至联合传统免疫抑制剂对于PAEs 有益。

受到IBD 病程迁延不愈、较易并发感染、存在矛盾性肠外表现等多因素影响。针对需要进行生物制剂治疗的IBD 患者，在进行生物制剂治疗前，应该对患者进行详细病史询问、体格检查、常规血清学、病原微生物学检查、定期行影像学检查甚至内镜检查以评估病情、排除禁忌证和排查包括感染、癌变等高风险因素，进而确保生物制剂使用的安全性、有效性。同时，对于接受生物制剂治疗人群需进行彻底监测，早期及时识别并处理PAEs，对于提高IBD 患者生存质量、维持疾病缓解、预防并发症起着重要作用。实现这一目标需要多学科团队包括皮肤科、骨科、眼科、呼吸科、影像科、病理科等多个临床医技科室的共同参与。生物制剂治疗IBD，有效性毋庸置疑，但IBD 的PAEs 的出现使得疾病治疗面临挑战，这一现象多基于系列病例报道，需要多中心临床数据和相关研究以明确矛盾性肠外表现发病机制、危险因素，旨在能够更好地指导临床实践。