蒙医温针治疗慢性疲劳综合征的作用机制研究

朝鲁门，昂格力玛，水 玲，陈英松

（1.内蒙古医科大学 蒙医药学院，内蒙古 呼和浩特 010065；2.蒙医药研究工程技术国家教育部重点实验室，内蒙古 通辽 028000）

慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是以病理性疲劳、全身乏力、睡眠后精力无法恢复为特征的慢性、复杂性多系统疾病［1］。在全世界人口中，CFS的患病率为0.8%～3.5%［2］。2015年美国疾病控制中心［3］指出，约有85%的CFS患者尚未被诊断。CFS多发于20～45 岁的中青年女性［4］，严重影响了人们的工作和生活。CFS由感染、应激等多种因素相互作用而致，然而，其确切的发病机制至今仍未得到充分阐明。为了缓解临床症状，通常采用免疫调节、镇静催眠、抗抑郁和抗病毒等药物治疗，但这些方法的效果并不理想，长期使用可能会导致胃肠道功能紊乱和肝、肾功能损害等不良反应［5-6］。目前，CFS的治愈率仍然较低。据介绍，只有1/10 的患者能够达到治愈，而随着时间的推移，2/5 的患者会出现病情加重［7］。因此，操作简单、安全高效、毒副作用低的治疗方法逐渐被患者所接受。

CFS在蒙医学中无特定病名，但从症状上分析，可属于蒙医“巴达干、赫依”性疾病范畴。主要由于长时间的身、心、语功能亢进，导致三素失去平衡，既而巴达干、赫依的功能紊乱而引发本病。治疗时宜以调体素，行巴达干、赫依为总则［8］。据《四部甘露》记载，赫依病表现为头晕、无力、关节疼痛、神志不清、睡眠质量差等全身不适症状［9］，CFS的临床表现与上述症状极为相似。赫依与巴达干相搏引发了一系列症状，包括持续或反复发作的疲劳等，给患者带来了极大的困扰。目前，阿古拉等［8］在130例慢性疲劳综合征患者的临床研究中得出结论，蒙医温针对慢性疲劳综合征具有很好的调节作用。赛音朝克图等［10］通过门诊和病房收治70例慢性疲劳综合征患者，给予温针干预后发现其焦虑症状明显改善。因此，蒙医温针疗法在调节巴达干、赫依的功能紊乱方面显示出显著的抗疲劳效果，为CFS的治疗提供了一种有效的治疗手段。经文献检索发现，蒙医温针治疗CFS的治病机理较多，主要集中在细胞因子、自由基、单胺类神经递质、细胞凋亡等方面，现介绍如下。

1 调节细胞因子

细胞因子是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的小分子蛋白质，具有广泛的生物学活性，参与抗感染及免疫耐受等过程，在调整人体的免疫系统中起到了关键作用。细胞因子根据结构和功能可分为白介素（IL）、干扰素（IFN）和集落刺激因子等，这些因子在细胞生长和发育中起着重要的作用。细胞因子是影响细胞的生长、分化及细胞介导的机体免疫反应、炎症反应中心［11］。有研究表明［12］，某些细胞因子与疲劳之间存在关联。细胞因子异常与CFS之间的关联已经成为许多研究者探索的方向。KATUS 等［13］通过研究比较正常人血清细胞因子水平和CFS 患者血清细胞因子水平后发现，2 组细胞因子存在差异，其中有20 多种细胞因子与疲劳的严重程度呈正相关，提示CFS 与炎性反应密切相关。VISAN［14］研究发现，炎症和免疫功能的失调在CFS的发病机制中起着重要作用。另有研究表明［15-16］，CFS患者的疲劳症状与其血浆中IL-1β、IL-6和TNF-a水平呈正相关，这些指标的升高与患者的身体状况密切相关。国外的研究表明［17-18］，动物体内注射IL-1β、IL-6和TNF-a后会表现出体质量下降、乏力、食欲不振、活动度降低甚至认知功能障碍，这与CFS的表现相似。IL-1β、IL-6和TNF-a都是炎症反应中的细胞因子，而大量的研究提示［19-20］，IL-1β、IL-6和TNF-a与CFS有关。蒙医温针在针刺、温热以及穴位等因素的共同作用下，有效调节人体生理与病理状况而改善CFS症状［21］。斯琴等［22］探究了蒙医温针对慢性疲劳模型大鼠海马和下丘脑细胞因子含量的影响，发现疲劳大鼠经蒙医温针刺激后出现活动增多等现象，进食、精神状态逐渐恢复正常。此外，经蒙医温针治疗后海马及下丘脑的IL-1β、IL-6和TNF-a含量均显著改变，表明蒙医温针治疗CFS的作用机制可能与疲劳相关的细胞因子含量有关。伊茹娜等［23］研究蒙医温针对疲劳大鼠血清细胞因子影响发现，在经过蒙医温针刺激后，疲劳大鼠的力竭游泳所需时间显著缩短，同时水迷宫的总路程也明显减少。血清中的IL-1β、IL-6以及TNF-α的含量呈现明显上升趋势。蒙医温针通过调节运动性疲劳大鼠体内异常细胞因子分泌、调节免疫功能紊乱而发挥抗疲劳作用。

2 调节自由基

自由基是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子。自由基广泛存在于各种物质中，如大气、水、生物体内都有其迹象，自由基与生命活动关系十分密切。自由基的种类繁多，包括氧自由基、脂氧自由基以及其他种类，例如氯自由基、甲基自由基等。在生物体内，自由基与细胞内外环境中许多物质发生反应［24］。自由基很容易引起连锁反应，一个自由基与另一个自由基产生化学反应，互不配对的电子由一分子转移至另一分子中。这一连锁反应只在2种自由基相遇组合成电子对的时候才能终止。自由基是生物体进行生理调节不可缺少的物质。研究表明［25-26］，大量自由基会破坏细胞膜、内质网，导致细胞功能障碍、线粒体功能障碍、肌肉细胞可用能量降低以及引发疲劳等。李向荣［27］研究发现，自由基对脂质、核酸和蛋白质等生物大分子的结构和功能具有损害作用。多种慢性疾病是由于自由基对蛋白质的氧化损伤而导致的，是引起机体疲劳的主要原因之一。最常见的自由基是氧自由基，其相关MDA为脂质过氧化代谢产物和引起细胞膜损伤的物质基础。SOD作为机体抵御自由基毒害的一种重要抗氧化酶，具有分解过氧化氢、脂质过氧化物等功能。GSH-PX作为一种重要的酶，在人体中对过氧化氢具有催化作用。然而，在蒙医温针疗法中，所使用的针具主要是银针，这些针具不仅具有良好的导热和导电性，还具备一定的还原性等，所有这些特性均与电子的易丢失和自由电子的生成有关。银针激发后，周围的自由基直接提供电子并维持其稳定性，这是因为银金属是一种容易丢失电子的化学物质，而自由基则是一种未对电子产生强氧化作用的物质。银针升温能加速自由电子活动，增强还原性并帮助清除自由基。斯琴［28］研究蒙医温针对慢性疲劳大鼠下丘脑自由基的作用发现，疲劳大鼠经蒙医温针刺激后力竭游泳时间延长，悬尾不动时间减少，跨跃平台的时间缩短且次数增多。蒙医温针激发下下丘脑MDA水平显著降低，SOD和GSH-PX水平增加，说明蒙医温针对CFS影响可能是通过调节自由基水平而起到抗疲劳效果。卢峻等［29］探究蒙医温针对大鼠疲劳模型肝脏中MDA、GSH含量及GSH-PX和SOD活性的影响发现，与对照组相比，疲劳模型动物肝脏SOD、GSH和GSH-PX水平有所下降；但在温针刺激作用下SOD、GSH和GSH-PX的含量都有所增加。蒙医温针对运动性疲劳具有一定的作用，并且有效提高疲劳大鼠肝脏中的抗氧化酶活性、增强对抗自由基损害、消除自由基、保护细胞免受损伤，从而更好地缓解疲劳。

3 调节下丘脑中单胺类神经递质含量

下丘脑是机体功能活动中一个重要的调节中枢，它接受5-HT、NE 以及DA 等神经冲动，通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴来调节摄食、内分泌及情绪反应等重要生理过程［30］。在应激状态下，脑内去甲肾上腺素能神经元、多巴胺能神经元等均有活化［31］。有研究表明［32］，5-HT不仅是重要的神经递质，而且是重要的免疫调节因子。5-HT 在调控情绪、睡眠质量、警觉性、记忆力、食欲以及性欲等多个方面都有所涉及［33］。已有研究显示［34］，在可控制的应激条件下，NE在脑内合成、释放和分泌处于平衡状态；然而，在体内无法控制的应激反应条件下，脑内NE的释放和分泌比合成快，导致NE的含量降低。DA作为兴奋性神经递质对肌肉协调具有调节作用。在部分大鼠运动实验中，多巴胺含量检测结果发现，大鼠在疲劳状态下多巴胺含量会相应减少，与此同时，身体肌肉协调能力会减弱，运动能力下降。由此可以推断，疲劳和多巴胺水平降低之间存在着某种关联［35］。根据蒙医理论，疲劳与“巴达干”和“赫依”的功能紊乱之间存在某种联系。“巴达干”失调的主要症状包括精神萎靡、身体感觉沉重、头昏和记忆力减退；而“赫依”失调的症状包括头晕、耳鸣、怕冷、失眠以及骨骼关节疼痛等。蒙医温针通过调节中枢神经递质起到对抗疲劳的作用。阿古拉等［36］通过研究蒙医温针对疲劳大鼠行为学和脑组织中单胺类神经递质含量的影响发现，疲劳大鼠在蒙医温针刺激顶会穴和心穴后，总体状态较正常，力竭游泳的时间显著增加，悬尾不动的时间显著减少。蒙医温针刺激可引起NE、5-HT和DA水平的显著改变。说明蒙医温针对运动性疲劳大鼠脑组织中单胺神经递质水平下降起到了一定的作用，可能是蒙医温针抗疲劳机制之一。阿古拉等［37］对蒙医温针调节疲劳大鼠内分泌机制做了大量的研究，并从提高大鼠力竭游泳的时间、悬尾不动的时间、提高运动能力以及降低疲劳大鼠下丘脑5-HT代谢产物、DA代谢产物、HVA水平等多角度阐明蒙医温针可通过减少5-HT 和DA 代谢及增加下丘脑5-HT 和DA 浓度来提高耐力和运动能力而减缓疲劳的初步机理。

4 抑制细胞凋亡

细胞凋亡是多细胞生物在生长、发育与死亡过程中出现的自然现象，它起着及时去除机体损伤或过剩细胞以保持组织器官与内环境稳态的重要作用。当细胞经历凋亡过程后，会出现皱缩、变圆、与周围细胞分离、微绒毛丧失、细胞膜向内凹陷等现象。细胞凋亡通路主要包括内源性、外源性和内质网应激介导等凋亡通路。在这些通路中，内源性凋亡通路与外源性凋亡通路相互联系、相互影响［38］。细胞凋亡研究的价值在可以帮助阐明疾病机制、探讨治疗疾病的方法等［39］。有研究认为［40］，细胞凋亡和疲劳有一定关系。而蒙医温针通过调节赫依巴达干的功能紊乱、优化气血循环、提高免疫功能、增强抗病能力，从而发挥出很好的抗疲劳效果。蒙医温针利用针刺效果、热疗效果以及特殊穴位刺激等效应产生某种生物信号，以调节失常生物信息并发挥调控作用。水玲等［41］通过探讨蒙医温针干预慢性疲劳综合征模型大鼠海马Caspase-3的表达及血清死亡受体DR和Fas的作用发现，蒙医温针刺激疲劳大鼠顶会穴和心穴后，总体状态尚可，力竭游泳时间明显延长，悬尾不动持续时间显著减少，海马中Caspase-3蛋白的表达显著降低。蒙医温针疗法可能通过抑制Caspase-3的活性和减少其与死亡受体结合，从而减缓细胞凋亡过程，减少炎症因子的释放，进而改善疲劳程度。

5 展望

蒙医温针在针刺、温热以及穴位等因素的共同刺激下发挥特定的生物学效应，以调整人体生理与病理状况，调节过度表达的炎性细胞因子，清除游离的自由基，有效参与中枢神经递质调节，对失常的生物信息加以调整，抑制细胞凋亡，从而达到抗疲劳和防治CFS的目的。CFS的发病机制比较复杂，而蒙医温针治疗CFS的机制尚未完全阐明，需进一步深入探索和研究。

蒙医温针治疗CFS的有效性已在临床上得到证实。作为蒙医温针的优势病种之一，其对CFS的作用机制值得更深入地研究。在后续研究中，可以从蒙医温针的针刺深度、穴位的选择及单一或多个穴位的比较、温度的控制等细节入手，更深层次地探讨蒙医温针治疗CFS的机制。