HR+/HER2-非转移性老年乳腺癌患者辅助化疗疗效的研究进展

石雨舒雅 王蓓*

310003 浙江省中医院（王蓓）

乳腺癌（Breast cancer，BC）是目前威胁女性健康的第一大癌［1］。激素受体阳性/人表皮生长因子受体2 阴性（HR+/HER2-）［2］是BC 中预后较好的分子分型约占70%，相较于年轻人老年BC 的生物学特性表现出更明显HR+、HER2-倾向［3］。尽管HR+/HER2-预后较好但仍有患者死于复发转移，高龄是影响预后的重要因素之一，近年来老年BC 的治疗逐渐成为了国内外研究热点。根治性切除术+辅助全身治疗是BC主要治疗手段，由于老年患者高度的特异性，术后内分泌治疗（Endocrine therapy，ET）基础上联合化疗（Chemotherapy，CT）是否获益仍存在争议，有效的预测评估模型是临床医生重要的决策依据。因此本文就近年文献中针对老年HR+/HER2-BC化疗疗效和疗效的预测方法进行了综述。

1 老年HR+/HER2-BC辅助治疗现状

21 世纪初至今的研究确立了使用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）5～10 年作为绝经后HR+/HER2-BC 术后标准内分泌治疗方案［4］，因AI 的显著疗效此类型低危患者无需化疗，国内外指南大多推荐对中高危患者行基因检测根据复发风险度评分（RS）进一步预测化疗获益［5］。美国国立癌症综合网（NCCN）指南中绝经后HR+/HER2-患者T ≤0.5 cm 且pN0 可安全豁免化疗；T＞0.5 cm 或pN1mi（≤2 mm 腋窝淋巴结转移）或pN1（1～3 个阳性淋巴结）符合化疗标准的患者行21 基因检测，RS ≤26 可豁免化疗［6］。中国抗癌协会BC 诊治指南推荐HR+/HER2-BC 复发转移风险（RR）低危豁免化疗，pN0 且＞50 岁且RS ≤25 以及pN1 但RS ≤11、年龄＞50 岁临床高风险但70 基因检测为低风险的中危患者可豁免化疗，其余均推荐化疗［7］。但当前指南所依据的研究大多排除高龄（≥70 岁）患者，化疗获益的数据仍有限。由于个体基础情况不同以及高级别证据资料的缺乏，老年HR+/HER2-BC 化疗获益与否仍争议不断，有效的评估预测方法尤为重要。

2 老年HR+/HER2-BC化疗的争议

2.1 化疗有生存获益 既往一些研究表示老年BC 的高死亡率可能与治疗依从性差、化疗使用率不足有关。DERKS 等［8］对合并症与高龄对BC 预后的影响进行研究，结果表明≥70岁无合并症BC 死亡累计发生率（22.2%，95%CI：17.5～26.9）高于＜70 岁的无合并症患者（15.6%，95%CI：13.6～17.7），该队列中的高龄组几乎未接受化疗（仅1%，且与合并症状态无关），该研究认为老年患者的低化疗率可能是影响死亡率的原因之一。2020 年HO 等［9］在亚洲部分国家中对NCCN 指南推荐治疗依从性差异和预后影响进行分析，研究发现指南依从性最差的是化疗（18%），在≥70 岁的患者中未遵循指南推荐化疗的患者总体存活率更差（hazard ratio，HR：1.31［1.03-1.66］），并且观察到在LuminalA 型和三阴型BC 中按指南方案化疗有更明显的获益。该研究为≥70 岁BC 人群提供了采用标准CT 可能获益的依据。但这部分研究基于所有类型BC中得出的化疗总存活率（OS），未进一步分析HR+/HER2-型在高龄或伴有合并症、预期寿命较短等因素下化疗是否依然获益。

2020 年一项回顾性队列研究［10］纳入美国国家癌症数据库≥70 岁、ER+/HER2-、淋巴结阳性且共病评分2～3 分的1,543 例符合标准的BC（22%接受化疗），非匹配队列中化疗组OS 显著高于非化疗组，592 例倾向性匹配分析队列中两组无统计学差异，矫正其他风险因素后化疗组OS 有改善（HR：0.67；95%CI：0.48～0.93；P=0.02）。此项研究纳入患有合并症的患者，结果提示在矫正后化疗组显示生存获益但也说明化疗在该类患者中获益有限。2021 年YAMADA 等［11］回顾性分析了56,093 例II/III 早期老年BC 的数据，结果表明≥75岁患者OS 显著降低；化疗对≥75 岁HR+/HER2-BC 有明显获益（HR：0.47，95%CI：0.25～0.88），T＞2 cm（HR：0.41，95%CI：0.21～0.81）、PR-（HR：0.18，95%CI：0.04～0.84）和1～3 个淋巴结阳性（HR：0.25，95%CI：0.08～0.78）者更甚。2023 年CORBAUX 等［12］对1,743 例＞70 岁早期BC 术后患者（15.4%接受化疗）回顾性研究得出相似结论，但该研究未行分子分型的差异性比较。

2.2 化疗无生存获益 近几年来由于老年患者化疗使用率上升和研究的深入，也有部分针对老年HR+/HER2-BC 的试验得出不同的结论。回顾性多中心研究试验［13］结果表明LuminalA 伴有淋巴结阳性ET+CT 与单用ET 的5 年无复发生存率（DFS）和OS 率均无差异；该研究指出原发肿瘤大小和淋巴结受累严重程度与OS 率显著相关，但辅助化疗并不能改善其预后。研究纳入统计的患者年龄跨度较大（28～98 岁）绝经状态不同且ET+CT 治疗组的患者年龄明显偏小［平均：57.1（SD10.4）＜0.001，中位数：57］，这些因素可能是与TAMIRISA等［10］研究结果不同的原因。2020 年一项基于SEER 数据库的研究根据不同年龄组和RS 分层分析HR+/HER2-且淋巴结无受累患者化疗疗效，发现仅在66～80 岁的中高危RS 组中辅助化疗有受益，＞80 岁的患者可能弊大于利［14］。我国学者2021 年发表的一篇随访6 年的针对≥70 岁BC 治疗和预后关系的研究中纳入175 例Ⅰ～Ⅲ期患者（其中HR+/HER2-占64.2%）结果显示化疗与否对0S 及DFS 均无统计学差异［15］。该研究的局限性在于并未进一步将HR+/HER2-患者接受化疗与预后关系进行分析，且纳入的病例初诊时间较早可能存在较多偏倚；其与2018 年彭媛等［16］的研究结果类似，两项研究都只进行了化疗疗效的总体比较不涉及不同分子分型化疗疗效的差异。

2022 年一项三期随机对照研究ASTER70s 试验［17］对≥70岁且ER+/HER2-的患者进行基因分级指数评分，交界性及高基因分级指数的患者随机分配至ET+CT 组和单独ET 组，结果表明两组间OS 无显著差异（HR：0.79，CI：0.60～1.03，P=0.08）。尽管结果提示高基因分级指数不是预测化疗获益的有效指标，但该研究是目前首次针对此类患者的前瞻性RCT试验，其证据指数高具有重要意义，试验中纳入的患者中淋巴结阳性和组织学3 级分别占46%、38.3%，而在这些亚组中均未发现化疗有显著获益，提供了这部分患者临床上豁免化疗的依据。

3 辅助化疗疗效的预测模型

临床上通常需要根据患者年龄、肿瘤大小、淋巴结受累、肿瘤分级、合并症、化疗毒性反应等充分评估复发死亡风险和化疗益处以制定最佳治疗方案。这些预测模型经证实具有广泛的适用性，可以有效帮助医生预测患者的转归和辅助治疗的预期获益。目前21 基因检测和70 基因检测已被证实可以区分具有不同预后的早期HR/HER2-BC［18］，国内外指南据此推荐化疗，同时近年来一些新的预测模型也在开发和验证中。

3.1 多基因检测 21 基因检测是第一个也是目前唯一一个经过临床验证可用于预测ET+CT 对降低RR 益处的基因检测法。N0 患者仅RS ≥31 化疗可获益［19］，N2 及以上的高临床RR 均推荐化疗，尚未证明RS 可预测N1 化疗获益；近年来有研究指出老年HR/HER2-伴pN1 的患者中化疗无获益［15］。指南依据的大部分研究排除＞75 岁的患者，但高龄患者患有合并症的可能性更高，相比于年轻患者化疗耐受性更差，更可能出现化疗并发症［20］，RS 评估后能安全豁免化疗的老年患者可以有效避免过度治疗带来的不良影响、减轻身心压力、提高生存质量。70 基因检测可以识别临床高危而低原处复发可能的亚组，MINDACT 随机试验［21］证实该亚组中化疗无获益，并且该亚组中N1 期患者加用辅助化疗亦无显著OS 率改善。其他尚未被国内外指南广泛采用的基因检测预测方法也得出相似的结论，如50 基因检测复发风险（ROR）将HR/HER2-患者分为低、中和高ROR 风险组，证实低ROR 的N0N1 患者AI10 年基础上联合CT 获益有限［22-23］。

3.2 其他 目前临床上基因检测的使用性仍然有限，尤其老年患者，这可能与各年龄层的经济、文化、对疾病认知程度不同等相关。WILLIAMS 等［24］利用临床病理特征对淋巴结阴性＞50 岁HR+/HER2-患者的RS 进行预测，证实该模型对预测RS 有高度特异性（97.3%）；另有研究评估了研究组模型对＞50 岁HR+/HER2-患者高RS（＞25）风险的预测能力［25］，使用统计模型对无法进行基因检测患者的化疗决策有所帮助。但两项研究均排除了淋巴结阳性的患者对N1 期患者的治疗指导无意义。

特异指标预测化疗预后的研究也在不断进行中，WSGAGO EC-Doc［26］探索基因组、中心分级、免疫组化亚型和IHC4 的预后影响，构建的基因预测指数是HR+/HER2-BC患者RS 的高效预测指标；GONG 等［27］研究microRNA 特征的预后价值，并证实据此分类确定的高风险患者从化疗中获益更多；LEE 等［28］开发和验证的基于NGS 的多基因检测也可预测远处RR 从而指导化疗决策；评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和HER2-早期患者复发评分结果的预后关系的研究指出HR+/HER2-患者高TILs 与阴性预后参数相关，但仍然表现出良好的5 年生存率［29］；SESTAK 等［30］的研究表明高EPclin 评分的ER+/HER2-BC 可从化疗获益。

4 小结与展望

目前化疗是否获益仍有争议，但是近几年在高龄患者的研究中更多结果未显示明显化疗获益。积极鼓励有条件的老年HR+/HER2-患者行基因检测或应用疗效预测工具，可识别豁免化疗者避免过度治疗，也可筛选可能化疗获益且对生存时间有较高期待的患者，帮助临床医生制定治疗方案。RS 与年龄具有相关性，但目前还缺乏相关年龄分层的RS 等级标准的研究，进一步研究能帮助准确评估老年HR+/HER2-BC 的化疗获益。