膀胱过度活动症的热点问题及治疗进展

吴若愚 汤康敏 宋奇翔

根据国际尿控学会(International Continence Society,ICS)的定义,膀胱过度活动症(Overactive Bladder,OAB)是以尿急(或伴有急迫性尿失禁)为主要特征,尿频和夜尿为主要伴随症状,且不存在尿路感染或其他的尿路病理性改变[1]。对于OAB病人,发生上述症状的主要原因是逼尿肌的过度活动。其中,尿频通常定义为日间排尿超过7～8次,而夜尿则定义为夜间睡眠期间排尿次数≥2次[2]。OAB作为一种极为常见的泌尿系统疾病,每年影响约3300万人。这个数字可能更高,因为多数病人由于心理障碍而不愿求助于医学手段的治疗。本文对目前OAB的主要治疗方式进行回顾,并对当前的热点研究方向进行探讨。

一、OAB的定义、发病机理及分类

OAB是一种复杂的、多因素的症状症候群,由多种潜在的病理生理机制引起。多种因素可能与OAB的发病机制有关,且在不同病人中存在着显著的异质性,这些高危因素包括:高龄、性别、肥胖、胃肠道疾病、种族、神经损伤、尿道菌群等。OAB的发病机制目前尚有待进一步研究。目前关于OAB的病理生理机制理论主要有两种[3]:(1)神经源性理论:中枢神经系统对下位神经中的抑制减弱,膀胱的抑制性神经冲动减少、兴奋性传入冲动增加,从而触发尿意感和尿急感;(2)肌源性理论:逼尿肌对胆碱能刺激变得更加敏感,导致肌肉自发活动增加。还有观点认为OAB的发病与以下机制有关:毒蕈碱刺激会导致逼尿肌的阶段性活动增加;膀胱充盈期间自发收缩增加,从而增加膀胱充盈的信号传导;膀胱起搏细胞的自主兴奋及代谢性因素。

二、 OAB的治疗策略

1.行为疗法:行为疗法的目的是通过非药物疗法帮助OAB病人控制症状,并维持疗效的长期稳定。主要包括生活方式的改变和不良习惯的改善,比如戒烟、减重、有氧运动及控制液体摄入量,调整所摄入液体的种类(减少浓茶、咖啡因、酸性和酒精饮用)等。另一种非药物治疗是膀胱和盆底肌肉训练,主要包括:(1)定时排尿:即对于膀胱感觉受损的病人采用闹钟定时来提醒排尿;(2)膀胱训练:对于排尿正常但存在尿频的病人,可嘱其适当推迟一段时间再排尿,从而缓慢增加膀胱容量,降低膀胱兴奋性;(3)盆底肌训练:即Kegel运动,是一种抑制盆底反射,减少逼尿肌收缩的治疗方法,能够减少尿急和急迫性尿失禁的发作。行为疗法往往需要病人长期坚持,且与口服药物相结合时效果更佳。

2.药物治疗:(1)抗毒蕈碱药:逼尿肌收缩主要是由膀胱平滑肌毒蕈碱受体受到乙酰胆碱(ACh)的刺激而引发。因此ACh拮抗剂与这些受体结合可以抑制逼尿肌异常收缩。在人类已鉴定的五种毒蕈碱受体亚型(M1-M5)中,M3受体是介导大部分膀胱平滑肌收缩的主要亚型。抗毒蕈碱药物对OAB病人排尿次数、平均排尿量、尿急发作和排尿频率等症状的改善方面具有显著作用,是最广泛使用的急迫性尿失禁治疗药物,并得到了多个OAB治疗指南的强烈推荐[4-6]。用于成人OAB的抗毒蕈药物主要包括奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、曲司氯铵(trospium chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、咪达那新(imidafenacin)、丙哌维林(propiverine)和非索罗定(fesoterodine)。但抗毒蕈药物不对膀胱具有显著的特异性,因此不可避免的会带来一系列不良反应如口干、视力模糊、便秘、腹部不适、嗜睡、头晕和意识混乱等。每种药物具有特定的药理学特性,且病人服药方案及合并用药不尽一致,因此对OAB病人进行个体化治疗至关重要。(2)β3肾上腺素受体激动剂:松弛逼尿肌的另一种方法是激活逼尿肌细胞膜上的β肾上腺素受体,其中β3肾上腺素受体(β3-AR)占主导地位。活化的β3-AR会激活腺苷酸环化酶和环AMP(cAMP),从而刺激cAMP依赖性蛋白激酶A,进而抑制肌球蛋白轻链激酶(MLCK),从而导致肌肉松弛。米拉贝隆(mirabegron)于2012年获得FDA和EMA批准,成为第一个,也是目前主要用于OAB治疗的β3-AR激动剂,能够显著改善OAB症状和生活质量。米拉贝隆对男性病人正常逼尿肌收缩没有影响[7],导致的认知功能改变等风险较小,其最多见的不良反应为尿路感染和心动过速[8],因此是乙酰胆碱禁忌或耐药病人的良好选择。同时也能够增加药物治疗的持续性。最近,第二种β3-AR激动剂维拉贝隆(vibegron)分别于2018年和2020年获得日本卫生当局和FDA的许可用于治疗OAB,但其功效和安全性尚未与米拉贝隆进行比较,也缺乏与其他药物联合使用的评估。抗毒蕈碱药物和β3-AR激动剂是通过不同的细胞信号传导途径发挥作用。因此,这两类药物的联合使用可能有助于OAB治疗。米拉贝隆等β3肾上腺素受体激动剂与抗胆碱能药物的组合使用已被证明可以提供更好的疗效,同时避免抗毒蕈碱剂量增加而导致的毒副作用[9]。

3.中医疗法:(1)中药治疗:膀胱过度活动症在中医里归属“淋证”、“劳淋”等范畴,本病多由于肾气不足,膀胱气化不利,下元虚冷所致的小便频数,尿急,尿不尽等症状,故从中医角度主要以温肾纳气祛寒,固摄缩尿为主要治则。临床常用的缩泉丸即有暖肾缩尿的功效,可改善逼尿肌反射亢进所导致的尿频、尿急和急迫性尿失禁。现代研究也证实,缩泉丸可能是通过调节TRPV1的表达来稳定膀胱充盈时的平滑肌的兴奋性,从而降低膀胱兴奋性,减少膀胱收缩频率[10]。Wang等[11]也证实,缩泉丸可减少糖尿病小鼠肌球蛋白Va和SLC17A9的表达,同时降低三磷酸腺苷(ATP)的释放,缓解平滑肌的收缩作用,从而改善尿频症状。除了内服用药之外,中医外治肉桂贴片对缓解膀胱过度活动症也有疗效,贴片贴于腹部穴位,经过2周治疗,尿急、夜尿和尿失禁的症状有显著改善,同时疗效可以持续4周左右[12]。(2)针灸治疗:针刺是临床治疗泌尿系统疾病的有效方法之一,《黄帝内经》中就提出,“内闭不得溲,刺足少阴、太阳于骶上以长针”。根据经脉归属总结,治疗OAB主要以足太阳膀胱经、任脉、足少阴肾经等经脉为主,形成以次髎、会阳、关元、中极等穴位为主的有效组穴方案[13]。同时在针刺过程中,需要产生“气至病所”的针感,以达到最佳的临床效应。其有效率达72.7%,OABSS尿急症状评分、总分及生活质量评分都有明显降低[14-15]。另外,基础研究结果也证实,针刺可有效抑制膀胱过度活动,降低排尿频率[16]。

除了中药、针灸之外,中医还有许多治疗方法皆对OAB有不同程度的改善作用,但目前还缺乏大样本、系统性研究,期望未来经过规范化、系统性临床和基础研究提供高等级的循证医学依据。

4.微创及手术治疗:(1)骶神经调节治疗:当药物治效果欠佳时,可以考虑微创治疗方案。通常对于严重的OAB病人,需要考虑植入电脉冲发生器刺激骶神经,从而缓解OAB症状,即骶神经调节(SNM)治疗。该方法通过刺激S3或S4神经根,增强盆底肌及括约肌力量,改善盆底及尿道松弛,同时减少逼尿肌的不稳定收缩。SNM通常需要采用两阶段方法,第一阶段将电极在荧光镜引导下放置到骶孔中以刺激S3或S4神经根。如果症状改善>50%,则在第二阶段植入永久性电极。在一项持续23年的随访中,治疗成功率为69.3%,且没有出现危及生命或不可逆转的不良事件(报告最多的是种植部位疼痛和不良刺激变化)[17-18]。然而,接受SNM的病人需要定期给设备充电,对病人的认知水平和依从性都有着较高的要求,因而可能会限制其应用。目前SNM的治疗正向着智能化、人性化的方向发展,如可充电式植入设备结合微型电脉冲发生器等,使得这一治疗更加微创,病人接受度也更高。(2) 胫神经刺激疗法:经皮胫神经刺激(PTNS)是另一种临床常用的神经调节技术,其治疗理念与传统中医经络思维有着相似之处,主要用于调节膀胱功能并促进膀胱存尿,从而改善OAB症状。PTNS通过放置在脚踝内侧上方的细针向骶骨的排尿神经中枢进行电刺激,每次刺激30分钟,持续3个月。PTNS带来的风险较低,而回顾性研究显示成功率为60%～80%[19]。在北美和欧洲不仅用于治疗OAB,还用于治疗大便失禁。现阶段PTNS已由需经皮针刺发展为贴片无创式电刺激,但仍然存在需反复长时间治疗的缺陷,并产生通勤问题和经济负担,因此发展非永久植入式设备将为这一疗法带来更好的前景。(3)膀胱腔内肉毒杆菌毒素A注射疗法:2013年,FDA批准扩大肉毒杆菌毒素A(Botox)的用途,允许通过膀胱镜下进行逼尿肌局部注射,用于治疗抗胆碱能药物禁忌或疗效不佳的顽固性OAB病人。该方法可以选择性地阻止神经末梢突触前释放乙酰胆碱,并在注射部位出现肌肉萎缩,从而降低膀胱收缩性。与抗胆碱能药物相比,逼尿肌内注射肉毒杆菌毒素A治疗OAB效果类似[20-21],并且具备不透过血脑屏障的优点。国内临床研究发现,应用Botox后,OAB病人每天日间排尿次数,平均每次排尿量,夜尿次数,尿急次数以及OABSS评分,QOL评分,最大膀胱容量等均有明显改善(P<0.05),对于不同类型的OAB均取得较好疗效[22-25]。但该方法可能会导致一过性尿潴留(11%),并且需要周期性注射以保证持久的疗效(13%)[26],因此可能导致病人依从性降低。(4)膀胱增大成形术:若经过上述药物和微创治疗都难以控制OAB症状,可考虑行膀胱扩大成形术。该术式通过肠道或胃或新型人工材料,增加膀胱腔内表面积来扩大膀胱的容量,同时还能有效增加膀胱顺应性和降低膀胱内压力[27-28]。应当注意,该手术不可逆且创伤较大,病人术后恢复期较长,且新膀胱可能一过性或永久性不完全排空,需要终生进行间歇性自家清洁导尿,因此,在实施前需要与病人及家属进行充分地沟通和告知。

三、OAB治疗新的热点方向

抗胆碱能药物和β3-AR激动剂是目前仅有的两类被批准用于OAB的口服药。然而膀胱感觉、收缩和松弛是由多种受体和神经化学机制介导的,其中一些靶点正在被探索作为OAB的潜在目标。

1.TRP受体抑制剂:膀胱中存在丰富的瞬时受体电位(TRP)离子通道,与膀胱兴奋性传递和伤害性感受有关。由于OAB病人的膀胱感觉敏感,因此通过TRP受体调节传入神经信号传导可能会改善其症状。TRPV1是TRP受体家族重要的一员,临床前研究已证明多种TRPV1抑制剂对OAB症状具有改善作用[29]。目前TRPV1与下尿路功能的研究最为深入,但膀胱仍表达多种TRP受体家族成员,如TRPV4、TRPM8、TRPA1和TRPM4等,且体外或动物模型中均观察到不同程度的对于膀胱功能障碍相关疾病的治疗效果[29],这意味着该靶点在OAB中的潜在功效的研究仍需深入开展。

2.大麻素受体:大麻素受体在人类膀胱和尿道中表达。与健康对照相比,该受体在膀胱疼痛综合征和OAB受试者的逼尿肌和下层尿路上皮表达升高[30]。大麻素受体在尿路上皮中的作用尚不完全清楚,但该受体激活后可以通过减少降钙素基因相关肽(CGRP)和ATP等激活神经肽的释放,从而减少传入神经信号传导。动物模型研究发现,大麻素受体的激活可以增加膀胱容量并降低最大排尿压力[31]。临床研究发现给予病人大麻二酚/四氢大麻酚(THC/CBD)口腔黏膜喷雾剂4周可以改善OAB症状,主要表现在最大膀胱容量增加和首次排尿欲望发生膀胱体积增加[32]。因此大麻素受体可能是OAB治疗的另一个潜在靶点。但是,对于OAB病人全身性使用大麻素受体激动剂存在明显的安全问题,因此开发选择性激活剂是未来具有潜力的OAB治疗手段之一。

3.靶向离子通道的药物:离子通道是膀胱与逼尿肌松弛药物的另一个潜在靶点。K+通道开放剂能够通过开放平滑肌细胞的细胞膜中的K+通道来放松平滑肌,引起K+离子的流出、膜超极化,以及细胞内Ca2+水平下降,从而导致肌肉松弛。研究表明,抗心绞痛平滑肌松弛剂尼可地尔能够以打开ATP敏感的K+通道和增加cGMP水平的方式抑制离体大鼠逼尿肌对乙酰胆碱、氯化钾和电刺激的收缩反应,并抑制氯化钾引起的离体人体逼尿肌的收缩[33],但所用浓度较高,因此如果要使用尼可地尔治疗OAB,可能需要膀胱灌注给药。除此之外,其他ATP敏感K+通道开放剂包括吡那地尔、米诺地尔等已被证明可以松弛逼尿肌[34-35]。这也为OAB的治疗提供了“老药新用”的思路。

4.靶向特定酶的药物:靶向特定酶靶标的药物也可以抑制逼尿肌收缩并用于治疗OAB。如腺苷酸环化酶,其催化ATP代谢为cAMP。有研究表明,腺苷酸环化酶激活剂毛喉素可提高细胞内cAMP水平,显著抑制猪逼尿肌活动。另一个酶靶标是酶溶性鸟苷酸环化酶,其催化三磷酸鸟苷代谢为cGMP,cGMP是激活cGMP依赖性蛋白激酶[也称为蛋白激酶G(PKG)]的第二信使。PKG对MLCK的活性有抑制作用,导致肌肉松弛。cGMP的代谢主要由磷酸二酯酶5(PDE-5)催化,而PDE-5会受到西地那非、他达拉非和阿伐那非等用于治疗勃起功能障碍的药物的抑制。一些临床前和Ⅰ期临床试验表明,PDE-5抑制剂可用于治疗OAB[36-37]。蛋白激酶A或cAMP依赖性蛋白激酶,与其对应的PKG一样,对MLCK的活性具有抑制作用,磷酸二酯酶4(PDE-4)可以催化cAMP的代谢。因此,抑制PDE-4将抑制MLCK的活性,从而导致肌肉松弛。现有研究已发现,PDE-4抑制剂罗氟司特能够预防高脂饮食肥胖大鼠的尿频等OAB相关症状[38]。

5.基因疗法:基因疗法指的是修饰或操纵基因表达以改变细胞的生物学特性的手段,该方法也被尝试用于治疗OAB。大电导Ca2+激活的K+(BKca)通道在逼尿肌细胞上高度表达并调节逼尿肌收缩。BKca通道的激活可能是治疗OAB的一种治疗选择。URO-902是表达BKcaα亚基的质粒载体,通过注射URO-902治疗女性OAB的Ⅰ期研究表明,尿急和排尿次数有适度改善,且无重大不良事件[39]。上述研究的安全性和有效性结果表明,基因转移技术治疗OAB具备极大潜力,值得进一步研究与探索。

6.其他潜在疗法:昼夜节律是指生物体内部存在着根据时间变化调控从功能行为到基因表达的生物钟系统,其不仅存在于中枢神经系统,同时存在于各个功能器官。OAB的部分症状可能是膀胱时钟失节律的表现,因此有望发展一种昼夜节律相关的时间生物学疗法(包括调整作息时间、控制排尿、周期性药物剂量控制、应用外源性时钟同步药物如褪黑素等),从而重置膀胱时钟的节律,使之与下丘脑主时钟同步,从而达到减轻OAB症状的目的。

光遗传学是一种能够调节特定神经元活性的生物医学技术,通过分子生物学与病毒学等技术将特定光敏蛋白基因导入特定神经元中形成光敏通道,使得这些神经元的活性在特定波长光照下可以被激活或抑制。在OAB的治疗方面,光遗传学有望与骶神经和胫神经调控技术相结合,或者结合昼夜节律调控相关的时间生物学疗法,改善膀胱的收缩与舒张功能,为病人提供更加高效的非药物治疗方法。

调节菌群结构作为近年来新兴的治疗方法,也被认为是治疗OAB的一种前景和展望。肠道-膀胱轴的存在提示我们,肠道菌群的失调可能对膀胱功能有所影响[40]。因此恢复肠道菌群平衡并进一步开展针对性的调节,可能会间接改善OAB症状。然而,这一领域的研究尚处于起步阶段,其确切机制及临床前景仍待进一步探索。

关于昼夜节律调节,光遗传学调控以及调节菌群结构的思考为OAB的治疗提供了新的视角和可能性,但真正转化为临床实践,还需进行深入的基础研究和临床验证。随着科学研究的不断进展,我们可以期待这些方法在未来的临床实践中发挥更加积极的作用,为OAB病人带来更好的治疗效果。

四、总结

OAB的治疗方案往往根据疾病的严重程度和病人的意愿进行个体化制定,从无创的一线治疗(行为疗法和康复),到口服药物或中医针灸,再到不同类型的微创手术,层层递进,治疗强度逐步升级,在临床实践中,还可有针对性的联合应用各种治疗方式。

目前,OAB的病因尚不完全清楚,病人之间的症状可能存在较大的异质性,且较难完全根除。但随着OAB发病机制研究的深入,一些新型药物的潜在靶点也正不断涌现,如前文所述,包括改变传入膀胱信号传导,疼痛和机械传导受体(例如TRPV和大麻素受体)的激动剂和抑制剂,离子通道药物、酶类药物、基因疗法等,都在OAB的新疗法开发中展现出较大潜力与良好前景。

OAB的治疗对于泌尿科医生来说是一项具有挑战性的任务,需要根据病人的病情合理准确制定治疗方案。尽管目前OAB的治疗取得了较大进展,但保证病人进行长期有效的治疗仍然存在诸多问题,并且与许多因素有关。治疗效果低于预期和药物不良反应可能是病人依从性差的主要原因。而克服这些困难的核心,临床医生不仅需要熟练掌握相关治疗方法,还应该努力提高病人的疾病意识,对病人进行更好地教育,开展更加积极有效的沟通,最终实现以OAB病人为中心的长期个体化治疗。