谵妄的药物性与非药物性治疗

李文玉 毕杨 王超凡 丁锐 宋璇

谵妄是一种脑功能衰竭的急性状态,其特征是急性发作的精神混乱、注意力不集中与思维混乱[1]。谵妄不仅会导致患者长期认知功能障碍,增加其并发症发作风险,还会使其住院时间延长,给患者家庭和社会带来巨大负担[2]。

一、谵妄的定义和临床特征

1.定义:“谵妄”一词常用于在临床中描述患者的精神状态改变,但明确其诊断需要有特定的临床表现。根据《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)中的描述,谵妄被定义为注意力和意识障碍,伴有急性认知能力丧失,表现为记忆缺失、定向障碍或知觉障碍[3]。谵妄可发展为慢性或导致永久的后遗症,降低患者生存质量,甚者可致死亡[4]。谵妄常与痴呆相混淆,但二者是两种不同的症状,具有不同的特征和预后[5]。其中谵妄通常是可逆的,由潜在的内科或外科疾病引起;而痴呆则是慢性、不可逆转的,通常是由大脑中的解剖变化引起的[6]。谵妄通常有神经认知障碍(如注意力不集中、思维紊乱、知觉障碍)与非神经认知障碍(如觉醒障碍和睡眠-觉醒障碍),这些在痴呆中并不常见[7]。

2.临床特征:谵妄是一种临床常见的急性脑功能障碍,常见于成人危重患者[3]。由于评估方法和调查群体不同,国内外文献报道谵妄的发生率存在差异。综合医院住院患者谵妄发病率为6%～56%,在老年患者中发病率为15%～53%,而在ICU中老年患者谵妄发病率能达到70%～80%[8-10]。谵妄可能由多种不同病因引起,发作时可能出现躁动和嗜睡,增加包括误吸、压疮和肺栓塞等并发症的风险,导致预后不良[11]。

谵妄可分为5种亚型:(1)过度活跃型,表现为精神运动亢进,伴有躁动、情绪不稳定,拒绝配合治疗;(2)低活跃型,表现为精神运动水平下降,伴有情感冷漠、昏睡;(3)混合型,同时存在以上两种表现;(4)亚综合征型,表现为部分谵妄症状,只符合部分谵妄诊断标准,常被忽视;(5)迁延型或持续型,相对其他亚型发现较少,多见于既往存在认知功能障碍的患者,或谵妄继发于颅内新发病变者[12-14]。其中,低活跃型和混合型谵妄较多见[15]。老年患者常表现为低活跃型谵妄,易被忽略或被误诊为抑郁或痴呆,需要临床医生仔细评估[16]。有专家提出谵妄每1种亚型的病理生理学机制均不同,每1种亚型也有不同的预后[11]。有研究表明,低活跃型谵妄相比其他类型谵妄,患者住院时间更长、死亡率更高[17]。

二、谵妄的病理生理学机制

谵妄的病理生理学机制复杂,尚不完全明确。谵妄的病因和危险因素众多、临床表现多样,很难用单一的理论解释其病理生理学机制,因此当前存在多种阐述谵妄病理生理学机制的假说[18-23]:包括大脑炎症和神经炎症级联反应导致神经毒性作用和血脑屏障受损;脑内神经递质失衡(如多巴胺增加和乙酰胆碱降低);异常应激反应使皮质醇持续处于高水平导致认知功能障碍;脑血管功能障碍引起脑缺血导致脑能量代谢紊乱;褪黑素失调等,均与谵妄发病机制相关。不同机制相互重叠,共同作用导致患者神经功能障碍,最终出现谵妄症状。

三、谵妄的治疗

谵妄常见于危重病患者,与多种不良预后相关。谵妄患者的早期治疗至关重要。

1.非药物性治疗:良好的预后依赖于早期有效的治疗。长久以来,非药物干预是治疗谵妄的基石,有Meta分析结果显示,非药物性治疗可将非ICU谵妄发生率降低50%[24]。

(1)控制潜在危险因素:临床治疗谵妄的药物选择十分有限,暂无确凿证据表明药物对其治疗有效,且药物均潜在严重不良反应,因此预防谵妄的发生是最大限度减少不良后果发生的最有效策略[25]。据估计,有20%～30%谵妄患者是可以预防的[11]。预防谵妄最重要的是识别潜在的危险因素,减少其诱发因素,这些因素包括精神药物治疗、液体和电解质异常、严重疼痛、低氧血症、严重贫血、感染、感觉剥夺和严重的行动不便[26]。无论何种谵妄亚型,治疗的关键都是从病因出发,纠正血糖、电解质、酸碱平衡紊乱,控制感染[27]。

(2)“ABCDF”集束化方案:其最早在2011年提出[28],以多学科交叉和循证医学为基础,旨在改善危重疾病的康复,包括“A”(疼痛的评估、预防和管理)、“B”(每日唤醒和自主呼吸试验)、“C”(镇痛镇静剂的选择)、“D”(谵妄的监测、预防和管理)、“E”(早期活动)、“F”(家属参与或授权)。研究显示,“ABCDEF”集束化方案可明显减少患者谵妄的发生率和ICU住院时间,减轻危重患者的痛苦,提高远期生存率[29-30]。“ABCDEF”集束化方案能够给予患者个性化、整体化管理,但在实施过程中需要足够的人员配置、医护合作,还需要多学科团队协作与医院领导层的大力支持[31]。

(3)保证周期性睡眠:有人提出患者发生谵妄可能是由于昼夜节律紊乱,睡眠不足进而增加精神错乱[32]。对环境的调整可能有助于减少昼夜节律的中断:如增强患者对白天的认知,提供充足的明亮光线来模拟户外的光线强度,并支持白天的身体活动和社会互动,积极鼓励亲属来访[4];在夜间,减少频繁的干扰和噪音、保持黑暗环境以促进睡眠[30]。

(4)人文关怀:这也是临床治疗不可缺少的一环,有时医院工作人员口头安慰以及家属提供陪伴可能比药物治疗更可取[1]。积极鼓励亲属在患者清醒时进行探视,与患者多进行互动,并提供照片、按摩背部、播放舒缓音乐给予患者关怀[4]。

2.药物性治疗:目前暂无治疗谵妄的特效药物,随着对谵妄的进一步认识,越来越多治疗谵妄的药物被研究,主要包括精神药物(典型和非典型)、镇静药物、抗胆碱能药物、γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂等。

(1)右美托咪定:作为一种高选择性α2-肾上腺素受体激动剂,右美托咪定具有镇痛和镇静作用,且不会对患者产生明显呼吸抑制,有希望成为预防谵妄的药物[33]。有研究报道显示,右美托咪定可减少患者的躁动,且可缩短谵妄持续时间,在此方面优于氟哌啶醇[34]。在动物模型中,右美托咪定可抑制包括肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6在内的促炎细胞因子水平的升高[35-36]。临床研究发现,右美托咪定可明显降低ICU患者谵妄的发生,也可明显缩短ICU谵妄患者机械通气与ICU住院时间[37]。与安慰剂相比,接受心脏手术患者围术期输注右美托咪定可使术后谵妄风险降低至约50%[38]。以上结果均表明右美托咪定可用于谵妄的预防和治疗。然而,还有研究显示右美托咪定也会使患者产生心动过缓、心律失常和低血压,限制了其在危重患者中的使用[37]。目前对于右美托咪定预防和治疗谵妄的效果还需要大量试验研究证明。

(2)精神药物(典型和非典型):精神药物已被广泛用于治疗危重患者的谵妄。由于谵妄患者脑内多巴胺水平升高,多巴胺D2受体拮抗剂氟哌啶醇是治疗谵妄的潜在药物[39]。但也有研究显示,氟哌啶醇仅减少了ICU重症患者的躁动,并不能预防谵妄发生或缩短谵妄持续时间[40-41]。氟哌啶醇的锥体外系不良反应和急性肌张力障碍的发生率甚至高于非典型精神药物[11]。精神药物必须谨慎使用,因其可延长谵妄持续时间,增加并发症的风险,将多动转化为昏迷,产生不良反应甚至增加吸入性肺炎的风险[42]。目前尚无足够的证据支持常规使用精神药物来预防或治疗住院患者谵妄。

非典型精神药物是第二代精神药物,相关研究较少。有研究结果显示,喹硫平可使患者谵妄症状首次缓解时间缩短,减少患者的躁动症状,且喹硫平发生锥体外系不良反应的风险较低[43]。

(3)他汀类:如前文所述,谵妄发病机制的假设之一涉及中枢神经系统炎症引起的血脑屏障破坏。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)已被观察到在人和动物中发挥抗炎作用,因此有假设认为他汀类药物可能依靠其抗炎特性发挥保护作用而减少谵妄[44]。研究表明,他汀类药物可降低危重症患者谵妄的发生率,这可能是由于他汀类药物能够降低全身炎症反应,减少内皮损伤[45-46]。

(4)抗胆碱能药物:谵妄发病机制假说中还涉及胆碱能传递的改变。氯胺酮是一种静脉注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,具有麻醉、镇痛、抗抑郁和抗炎特性[47]。有研究显示,氯胺酮可降低谵妄的发生率[39]。

(5)GABA受体激动剂:苯二氮卓类药物作为一种GABA受体激动剂,具有抗焦虑、镇静和顺行性遗忘作用,常用于重症患者的镇静[48]。然而研究表明与非苯二氮卓类药物相比,苯二氮卓类药物的使用延长了患者ICU住院时间和机械通气时间[49]。另一项研究表明,持续输注苯二氮卓类药物可增加ICU患者谵妄的发生风险[50]。当前不推荐苯二氮卓类药物常规用于谵妄患者,因其往往会加剧精神变化引起过度镇静,直接导致谵妄发生,只有在证明其获益大于风险的情况下才能少量使用[51]。

(6)褪黑素:是松果体产生的一种激素,与昼夜节律有关[52]。褪黑素分泌变化可能会影响睡眠-觉醒周期,在谵妄的发病机制中发挥作用[53]。褪黑激素具有抗炎和免疫调节特性,可能对脑损伤和神经退行性疾病具有神经保护作用[52]。研究显示可通过外源性补充褪黑素为患者重建昼夜节律,维持正常的睡眠,其潜在的抗炎和抗氧化特性也有利于降低患者术后谵妄的发生,减少镇痛镇静药物的使用并改善患者预后[54]。

(7)其他:有研究显示中医药对老年患者术后谵妄起到预防作用,中药(如灯盏花素、枣仁安神胶囊、龙龟安神汤、参麦注射液等)可有效预防老年患者术后谵妄的发生并减少谵妄的持续时间,改善老年患者术后认知功能[55],但其机制仍需进一步研究。

四、总结

谵妄常发生于ICU内的危重患者,其影响范围广泛,从短期心理困扰到长期认知障碍,甚至可能导致死亡。随着对危重患者诊疗水平的提高,我们对谵妄及其预后的理解也在提升,其防治工作及特定治疗药物的研发值得进一步研究以期更有效地改善患者预后。