基于病因病机探讨年龄相关性黄斑变性与骨性关节炎的相关性

李晓宇，高云，梁丽娜，陈强，郭育卿，张帅，杨胜平，崔玉石

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是一种随年龄增加而发病率逐渐上升并导致患者中心视力下降的疾病，多发于50岁以上老年人，预计到2040 年将有3 亿人罹患[1]。骨性关节炎（osteoarthritis，OA）又称退行性骨关节病、老年性关节炎等，以关节软骨软化剥脱、软骨骨密度增加及关节间隙变窄为特征[2]，多发于65 岁以上老年群体，影响全球3 亿多人，在我国患病率约为15%[3]。国外1 项研究[4]发现，222 例OA 患者中46 名患者同时伴有AMD，且AMD 分期与OA 分级评分有显著相关性。1项针对71,609例OA 受试者的研究[5]显示，OA 患者发生AMD 的风险比无OA 者高30%。关于两者发病相关性的内在机制，从解剖角度来讲，视网膜属于神经组织，而骨关节属于结缔组织，从生理学而言两者亦没有内在的联系。因此，深入探讨OA 与AMD 发病的相关性，或许为两种疾病的预防和治疗提供新的思路。

1 病因病机

1.1 肝、脾、肾为病位

目为视觉器官，具有视物功能，称之为“精明”[6]。《黄帝内经·素问·脉要精微论》[7]言：“夫精明者，所以视万物、别白黑、审短长……”，可见目之视物有赖于精；《审视瑶函·目为至宝论》[8]云：“真精者，乃先后二天元气所化之精汁……”，目为肝之官窍，又肝气通于目、肝受血而能视，目与肝关系密切；肾主藏精，涵养瞳神，所寓真阴真阳乃目视精明的基础；脾主运化，输精气上贯于目，主肌肉使眼带运动正常。肾在体合骨，藏精，生髓，肾精盛衰影响骨骼发育与骨髓充盈，精血同源，肝肾精血共同充养全身肢体筋骨，从而发挥正常的肢体运动；肝生筋，为“罢极之本”，附着于骨而聚于关节，肝血充足筋得所养则骨及关节运动自如；脾主肌肉，脾运化功能正常，则肌肉壮实丰满，可发挥其收缩运动功能。故年老目与骨之疾患均以治肝、脾、肾为主。

1.2 本虚标实为病机

AMD 在中医学可归属于“视瞻昏渺”“视直如曲”“暴盲”等范畴[6]，其病因有虚有实，患者因年老体弱、长期饮食不节，使脾胃受损，运化乏力，以致水湿内生，湿聚为痰，痰湿上泛于目，则眼底可见玻璃膜疣、渗出等病变；脾虚气血生化乏源，则目窍失于濡养，眼底可见黄斑区萎缩；脾虚统摄无力而为离经之血，则可见眼底出血、渗出。年老肝肾阴精亦亏虚，阴虚日久则虚火内生，灼伤脉络，使瘀血痰湿阻于眼底，亦可引起眼底出血、渗出[6]。OA 在中医学属“痹症”范畴，其病因病机可概括为“本萎标痹”，亦为本虚标实之病，肝肾不足、气血亏虚为其本，风寒湿邪侵袭为其标[9]。脾为后天之本，可主运化水谷精微而为气血生化之源，脾在体合四肢与肌肉，脾虚则气血运化乏源，无法濡养筋骨血脉，以致肢体肌肉痿软无力；脾虚无力运化水湿，则痰湿内生，流于四肢关节则肢体重浊、关节僵硬肿痛[10]。肝为罢极之本，主筋，藏血；肾为先天之本，主精，在体合骨。精血同源，乙癸同源，肝肾精血共同充养全身肢体筋骨，从而发挥正常的肢体运动。若肝肾亏虚则不能充养骨髓，无法养筋以束骨利机关，以致筋缩肉挛、关节变形、屈伸不利，尻以代踵，脊以代头。

AMD 与OA 虽病位不同，却在病因病机上有其共性，二者均为本虚标实之病，年老体衰，肝脾肾虚损，后天水谷精微与先天肾精肝血不足，日久无法充养目或四肢关节，此为发病之本，继而因虚致实，则导致阴虚火旺、迫血妄行、瘀血阻络、痰湿内生等“标实”的病理改变，于目可见眼底渗出、出血、黄斑区萎缩等改变，于四肢关节则见肢体萎软，关节屈伸不利的病变。因老年病病机与正气逐渐亏损的生理趋势相关[11]，对于老年异病，发现其共病规律，既符合整体观，系统而非孤立地观察某一系统器官病理表现，体现了中医治未病思想，对老年慢病的防治有着积极意义。

2 发病的危险因素

2.1 年龄

年龄是AMD最主要的危险因素，随着年龄的增长，AMD 发病率随之上升，75 岁以上人群最为明显[1]。年龄的增长亦被公认是OA 的最强危险因素，国外研究[12]报道，70～74 岁的人群比其他年龄人群患病率高40%。在我国，膝骨关节炎40岁以上的患病率仅为10%～17%，60 岁以上达到50%，而75 岁以上为80%[13]。在衰老的过程中，感光细胞和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞数量减少，黄斑区光感受器的外节段逐渐失去其正常结构，RPE 细胞吞噬功能下降，脉络膜循环功能障碍，引起代谢产物堆积，黄斑区结构和功能发生变化。而骨关节的软骨细胞随着衰老的发生，细胞的功能、增殖能力进行性减弱，功能性连接蛋白含量减少。由此可见，年龄是二者共同的危险因素，由衰老导致的细胞结构及功能改变导致罹患AMD 及OA的风险增加。

2.2 家族遗传

遗传在AMD 和OA 的发生中亦起到重要作用。归因风险分析[14]显示，遗传因素占AMD 的40%～60%，目前已鉴定有超过50个遗传易感基因与AMD有关。其中报道较多的有补体因子H（complement factor H，CFH）、人丝氨酸蛋白酶（human serine protease，HTRA1）、年龄相关性黄斑变性易感因子2（age-related maculopathy susceptibility2，ARMS2）基因、基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein，MMP9）、载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因以及血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）基因等[14]。家族史亦是OA 的重要风险因素，如父母一方接受全膝关节置换术，10 年后其后代膝关节疼痛的患病率明显高于对照组[15]。目前，已知有多个基因突变参与了OA 的发病机制，包括胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、维生素D 受体（voltage dependent resistor，VDR）基因、Ⅱ型前胶原基因（collagen type II alpha 1，COL2A1）、雌激素受体-α（estrogen receptor α，ERα）、瘦素受体（leptin receptor，LEPR）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，其中VDR、IGF-1 基因通过调控骨密度参与骨关节炎的病理改变过程[16]。近期动物实验[17]显示，VEGFA基因及MMP9 基因与OA 的发生也有关，基于VEGFA 及MMP9 基因与AMD 发病的相关性，由此推测，2 个基因异常可能是二者共病的共同遗传因素。

3 病理及分子生物学机制

AMD 早、中期病理改变有玻璃膜疣、RPE 层异常及Bruch 膜增厚，至晚期根据病变性质分为萎缩型及渗出型AMD，前者以RPE层局灶性变性和感光细胞丢失为病理特征，后者以脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）为主要病理特征，继发Bruch 膜破坏、RPE 层脱离以及黄斑区的出血、水肿、渗出，及后期瘢痕化改变[18]。OA 病理特征为关节软骨局灶性缺如，软骨下骨改变，骨赘形成及关节滑膜增生[19]。

3.1 补体系统

替代补体途径的过度激活是AMD 的主要始发因素，AMD 患者的血液及玻璃疣中发现补体激活产物含量明显增加，C3a、C5a与玻璃疣的形成、炎症反应、吞噬细胞募集、新生血管和渗出性病变有关[20]；而膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）介导Bruch 膜的破坏和脉络膜毛细血管的形成[21]。而病理生理学研究[22]显示，补体系统激活介导的免疫应答反应亦是OA 发病的重要机制。关节损伤激活补体系统，诱导过敏毒素C3a、C5a等产生，刺激免疫细胞产生炎症因子，引发关节炎性反应。补体系统激活产生的MAC结合至细胞膜表面形成跨膜孔，导致软骨细胞裂解，引起关节进一步损伤，最终发展成为OA[22]。

3.2 细胞因子

细胞因子在AMD的发生发展起着重要作用，其中白细胞介素（interleukin，IL）-18、IL-17、IL-1α 等多种IL 因子与AMD 病情进展的关系密切[23]。有研究[24]证明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进CNV 生成的关键细胞因子，与正常人相比，湿性AMD患者玻璃体、视网膜以及CNV 中均可检测到VEGF 高表达，临床应用抗VEGF药物可显著抑制患者CNV进展。炎症反应同样在OA 发病和进展中扮演了重要角色，IL-1、IL-7及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、解整合素金属蛋白酶（a disintegfin and metalloprotease，ADAM）等多种蛋白酶产生，对关节软骨及周围其他组织造成破坏，进而引起关节结构损伤、软骨变性、骨赘形成和血管增殖等病理改变[25]。另有研究[26]发现，TNF-α可致OA 期间滑膜和软骨下骨血管扩张增生，间充质干细胞沿着新生血管进入软骨表面分化为成骨细胞，分泌Ⅰ型胶原并发生钙磷沉积，导致骨赘形成。与此同时，无髓鞘神经纤维伴随新生血管生长，在软骨缺氧和受到压力时因刺激神经引发疼痛。

3.3 炎症细胞

有研究[27]发现，大量巨噬细胞和小胶质细胞在视网膜及脉络膜聚集，沿RPE 细胞及Müller 细胞分布。巨噬细胞是CNV 的主要炎性浸润细胞，在湿性AMD 发展中有重要作用。脂多糖、干扰素-γ 和TNF-α可诱导巨噬细胞向M1极化，IL-4、IL-10、IL-13 和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）促进M2 极化，M1/M2 巨噬细胞的比例可调节CNV 的发展[28]。此外，OA 关节组织M1 型巨噬细胞的增加促进了OA 的发展，如能逆转滑膜中M1 型巨噬细胞向M2 型转化或者促进未极化的巨噬细胞向M2 型极化，对OA 的发展起到积极的抑制作用[29]。

3.4 自噬

RPE 细胞自噬功能障碍，导致视网膜感光细胞外节段过度积累，则会引起脂褐质沉积和玻璃疣形成，继而诱发光感受器细胞死亡[30]。在一定条件下，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可抑制细胞自噬，VINATIER C等[31]在实验性OA 小鼠模型中研究发现，mTOR 在关节组织中过度表达，自噬异常降低，引起软骨的退行性改变。由此可见，在AMD 和OA 的发病中，自噬功能异常导致视网膜和关节组织细胞的应激能力降低，继而引起退行性改变。

3.5 信号通路

Wnt/β-catenin 信号通路激活已被认为与关节软骨损伤和OA 加重密切相关[32]。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）通过激活p38通路刺激炎性介质基因表达增加以及神经生长因子的释放，从而促进OA 进展并加重疼痛症状[33]。另外，还可以通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路调控ADAMTs 和MMPs 的释放，降解软骨基质[34]。在AMD 患者与动物模型中发现，视网膜组织中CMYC、VEGF、I-CAM-1、TNF-α 和缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）显著上调，提示Wnt信号通路可能通过调节氧化应激、血管生成、炎症反应等过程参与疾病的的发病过程[35]。紫外线照射或暴露于烟雾中的镉诱导人视网膜色素上皮细胞-19（adult retinal pigment epithelial cell line-19，ARPE-19）损伤时，丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase1/2，MAPK1/2）、应激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38通路被激活，继而引起RPE 细胞的凋亡[36]。流行病学调查[37]显示，载脂蛋白2（apolipoprotein e 2，APOE2）等位基因携带者更易患新生血管性AMD，采用APOE2处理AMD 小鼠模型后，小鼠视网膜中VEGF 及相关炎性细胞因子表达显著上调，而沉默MAPK 家族基因后VEGF 及相关炎性细胞因子表达降低，表明APOE2 基因通过激活MARK 通路影响新生血管性AMD的发生。

综上，AMD和OA的发病机制相似，都是由于衰老、遗传、环境、炎症等各种致病因素相互作用诱发，并涉及相同的补体系统、细胞因子、炎性细胞及信号通路等，这些致病因子是否会通过血流从病变的关节循环至视网膜脉络膜，或从后者循环至前者，从而导致共病的发生及进展，对这个问题的深入探讨有助于寻找新的新的治疗方案和手段。

4 AMD与OA异病同治探讨

4.1 中、西医异病同治概念

AMD 与OA 不仅有相同的危险因素，亦有相似的病因病机、分子病理机制，因此，两者从理论上存在异病同治的可行性。异病同治是中医学辨证论治的一种特殊表现形式，指不同的疾病在其发展过程中，出现了相同的病机，相同的证，因而采用相同的治则治法[38]。异病同治不仅是中医理论的特有概念，西医也有应用。例如，皮质类固醇被用于治疗支气管哮喘、荨麻疹、肾病综合征、葡萄膜炎等免疫性疾病，上述疾病虽病因不同，但存在相似的病理改变，即免疫介导的炎症反应，因此，糖皮质激素的免疫抑制特性在疾病的某一阶段发挥了异病同治的作用[39]。中、西医异病同治不同之处在于前者建立在辨证基础上，是异病同证同治或者异病同证类治，而后者是建立在相同的病理机制上。

4.2 AMD与OA中、西医异病同治

AMD 与OA 皆为本虚标实之病，采用中医治疗时均重点考虑先天肝肾亏虚与后天脾虚有损的病机，以滋补肝肾或健脾益气为共同治疗大法，但具体方药需“随脏腑之性论治”[40]，也就是既要考虑“证”的共性，也要重视“病”的个性。如六味地黄丸治疗肝肾亏虚型AMD，常酌加枸杞子、菊花等以增加明目之功，而治疗肝肾亏虚型OA，则选用配伍牛膝、杜仲等以增强筋壮骨之效。在西医治疗方面，两者也可相互借鉴，或“共病同治”。如抗VEGF 制剂玻璃体腔注射是目前治疗湿性AMD的首选药，而动物实验[41]发现，抗VEGF 药物进行关节内注射，可使OA 疼痛减少、关节破坏程度明显减轻，有望成为治疗OA 的一种新手段。抗VEGF 药物临床治疗AMD 已20 余年，可为其治疗OA 提供丰富而有益的人用经验。

4.3 异病同治对疾病防治的意义

上医治未病，无论AMD 还是OA 目前均无可以治愈的方法，因此，早发现、早干预是防止致盲、致残的关键。OA 患者更易发生AMD，加强对OA 患者眼科随诊及筛查有助于防治AMD 的发生及发展[4]。有研究[42]显示，OA 与AMD 发病呈负相关，推测是因为OA 发病年龄较AMD 相对年轻，针对OA 的抗炎治疗或许能有效预防AMD 的发生和延缓其进展。由此可见，根据两者病因病机的相关性，加强早期预防及监控，先安未受邪之地，最大程度降低AMD及OA危害将是今后研究和防治的重点。

5 小结

据预测，2053年我国60周岁以上老年人口将会超过4.87 亿，约占我国目前人口的30%[43]。人口快速老龄化与老年慢病高发，已成为全球日益严峻的社会问题，与年龄密切相关的AMD 及OA 势必对老年人的工作生活质量带来严重影响。老年共病的处理不应是简单的疾病诊治叠加，AMD 及OA 之间的相关性为老年共病的防治带来了启发，中医学的整体观为解决这些多因、疑难、复杂疾病的研究注入了生命力，而基于辨证论治基础上的“异病同治”为疾病的防治提供了重要的思路和理论依据。随着现代诊疗技术在中医药实践中的应用，已在解剖、病因、病理等层面对疾病有更为完整的认识。“病证结合”模式将现代疾病与中医学证侯相结合，对中医药诊疗体系重构进行了创新性探索，“微观辨证”“辨证微观化”使中医学的“辨证”理论与方法得到了很大的提升，而态靶医学的提出将使中医学的辨证论治走向精准化[44]，也给传统的“异病同治”带来新策略。随着生物学、基因组学等领域技术和研究手段的快速发展及中、西医深度融合，基于衰老机制的多学科交叉研究将为防治AMD 和OA 提供更有效和更安全的新疗法。