脂蛋白（a）与动脉粥样硬化性心血管疾病

高子浚 王宇辰 杨文艺

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）常见的危险因素有血脂水平异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖和不健康的饮食习惯等，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD 一、二级预防的主要目标[1]。然而，当药物治疗使LDL-C 水平显著降低后，部分患者仍有较高的不良心血管事件发生率，证据表明脂蛋白（a）[Lp（a）]是ASCVD 的独立危险因素之一[2]。

1 Lp（a）的结构

Lp（a）的结构主要包括低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白（apo）A，其中LDL 由磷脂、游离胆固醇和apoB 包绕的三酰甘油与胆固醇酯构成脂类核心，apoA 与apoB 通过二硫键共价相连[3]。

Lp（a）结构的特殊性在于其非均相性，即Lp（a）的大小和密度存在很大的个体差异，这与其中的apoA 存在特殊的环饼结构有关。LPA基因中KIV 结构的编码区出现不同数目的扩增分化，使apoA 具有数目不等、蛋白质一级序列完全相同的重复结构。人血浆中Lp（a）浓度范围个体差异极大，可从＜1 mg/L 到＞2 000 mg/L。因此，Cegla 等[4]提出应以Lp（a）的颗粒浓度（nmol/L）而不是质量浓度（mg/L）为单位设定Lp（a）的参考标准值。

2 Lp（a）致动脉粥样硬化的病理生理机制

Lp（a）主要通过模拟LDL 的作用、抗纤溶和促炎等机制促进动脉粥样硬化（AS）的发生和进展。LDL 具有高度的免疫原性和促炎性，Lp（a）的结构中包含LDL 颗粒，这使其可能具有LDL 致AS 的特点，如进入血管壁后易被氧化并驱动泡沫细胞的形成等[5]。Lp（a）结构中的apoA 具有与血浆纤溶酶原家族高度相似的结构，可竞争性抑制血浆纤溶酶原激活从而降低机体纤溶能力，促进AS 的发生、进展和血栓形成；apoA 还具有亲水性，易与富含赖氨酸的血管内皮结合，这使其可进入并聚集于血管内膜下及主动脉瓣小叶中，促进局部炎症细胞浸润，增加AS 的风险。Lp（a）中的氧化磷脂可促进活性氧的生成，刺激单核细胞释放促炎细胞因子，还能通过上调炎症相关基因的表达，强化局部炎症反应，增加AS 斑块形成和破裂的风险[6]。

3 Lp（a）相关的临床研究

3.1 Lp（a）与ASCVD

人群中约70%～90%Lp（a）水平的升高是由LPA基因变异所致，较少受到饮食和环境等因素影响[7-8]。前瞻性队列研究表明，血浆Lp（a）水平与ASCVD 密切相关。Cao 等[9]纳入3 864 例心肌梗死患者，经过中位随访4.1 年后，331 例（8.57%）再发不良心血管事件，再发患者中Lp（a）的平均水平（251.7 mg/L，95%Cl：11.13～47.83）明显高于未再发患者（181.8 mg/L，95%Cl：7.90～40.30）。Rallidis 等[10]的病例对照研究纳入3 547 例受试者，其中1 457 例有急性冠脉综合征病史，该研究表明Lp（a）是中青年人群患急性冠脉综合征的独立危险因素。在45 岁以下的人群中，校正常见的风险因素后，Lp（a）＞500 mg/L 的受试者患急性冠脉综合征的风险升高了约2 倍；Lp（a）每升高100 mg/L，急性冠脉综合征的风险上升4%（OR=1.04，95%CI：1.02～1.04）。Burgess 等[11]的孟德尔随机化研究纳入了48 333 例欧洲白种人，研究表明LPA基因表达的Lp（a）水平每降低100 mg/L，ASCVD 风险降低5.8%（OR=0.94，95%CI：0.93～0.95），这提示Lp（a）是ASCVD 的独立危险因素。

3.2 Lp（a）与预后的关系

血浆高水平Lp（a）可能提示预后不良。Langsted 等[12]的大样本孟德尔随机化研究纳入了69 764 例有血Lp（a）水平数据的受试者，与Lp（a）＜100 mg/L（18 nmol/L，中位数）者相比，Lp（a）＞930 mg/L（199 nmol/L，第96 百分位数）的受试者心血管死亡的多因素校正风险比为1.50（95%CI：1.28～1.76），全因死亡的风险比为1.20（95%CI：1.10～1.30）。O'Donoghue 等[13]的研究同样提示Lp（a）高水平人群因ASCVD 死亡的风险更高。以上研究均排除了LDL-C 的影响，这提示Lp（a）水平升高可增加ASCVD 的风险和病死率。Yoon 等[14]纳入了2003—2013 年接受经皮冠状动脉介入治疗的12 064 例患者，观察其Lp（a）水平与非手术相关复发性心肌缺血事件的相关性，结果发现高水平Lp（a）组患者靶血管重建和新发病变血运重建的风险显著增加。

3.3 Lp（a）合并其他基础疾病

Lp（a）水平升高且合并其他基础疾病的患者发生ASCVD 的风险明显增加。普通人群和高危人群（如糖尿病、高血压或透析人群）未来发生心血管事件的风险与Lp（a）水平呈独立正相关[15]。Jin 等[16]的流行病学调查招募了5 143 例受试者，平均随访6.1 年，结果发现高水平Lp（a）合并糖尿病与患ASCVD 的风险升高相关：与血糖正常且Lp（a）＜100 mg/L 的患者相比，糖尿病前期合并Lp（a）300～500 mg/L 和Lp（a）＞500 mg/L 的患者新发ASCVD 风险分别为2.18 倍（95%Cl：1.10～4.33，P＜0.05）和2.67 倍（95%Cl：1.38～5.42，P＜0.05）；而糖尿病合并Lp（a）300～500 mg/L和Lp（a）＞500 mg/L 的患者新发ASCVD 风险分别为3.09 倍（95%Cl：1.54～5.90，P＜0.05）和3.47 倍（95%Cl：1.80～6.69，P＜0.05）。

3.4 血浆Lp（a）的风险阈值

关于血浆Lp（a）的风险阈值尚难以界定。欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）开展的哥本哈根人群研究表明，在没有任何心血管风险的白种人群中Lp（a）最佳水平应＜500 mg/L（第80 百分位数）。加拿大心血管病学会则建议应关注Lp（a）＞300 mg/L 的人群。Verbeek 等[17]在上述研究基础上纳入了1 571 例参与者进行前瞻性研究，Randox法分析得到第80 百分位数为360 mg/L，而使用UCSD 法分析得到第80 百分位数为240 mg/L，均明显低于EAS 提出的500 mg/L，这可能是由于不同人群LPA基因差异导致Lp（a）的相对分子质量不同，且在不同心血管风险的人群阈值也可能存在偏差。Nestel等[18]认为应一级预防的人群，Lp（a）的风险阈值可设为250～300 mg/L；而已经使用过阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物和降压药物等干预措施的二级预防人群，风险阈值则可提高至500 mg/L。1 项前瞻性研究纳入460 506 例中年受试者，结果表明Lp（a）水平可预测一级和二级预防背景下中年人群ASCVD 事件的发生，且具有线性关系：Lp（a）每上升50 nmol/L，ASCVD 事件的风险比上升10%～12%（95%CI：1.10～1.12）[19]。Lp（a）水平＞500 mg/L 时，其致AS 的作用并引起ASCVD 的风险明显升高[17]。

4 降低Lp（a）水平的药物

目前，尚无针对降低Lp（a）水平的药物上市。部分观点认为雌激素、烟酸等可降低Lp（a）水平，但临床试验并未证实其具有减少心血管事件发生风险的作用。HPS2-THRIVE 研究[20]将25 673 例心血管疾病患者分为2 组，分别接受安慰剂或2 g缓释烟酸+40 mg Laropiprant 的联合治疗，中位随访3.9 年后发现，联合治疗组心血管事件发生率为13.2%，与对照组的13.7%差异无统计学意义；而使用缓释烟酸联合Laropiprant 还与新发糖尿病、消化系统疾病及肌肉骨骼疾病等不良反应相关。他汀类药物常通过降低LDL-C 水平来减少心血管事件发生风险，但其降低Lp（a）水平的作用并不显著，还可能使Lp（a）水平升高[21]。

通过降低Lp（a）水平来减少心血管事件发生风险的部分新药，已在临床试验中表现出良好的安全性和疗效[22]。使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9 抑制剂后，患者Lp（a）水平降低与其降低心血管事件发生率的效应独立相关[13,23]。部分第二代反义寡核苷酸，如米泊美生（Mipomersen）[24]、AKCEA-APO（a）-LRx[25]等，可特异性地结合mRNA 从而阻断相关的翻译过程，使肝脏合成的LDL-C 和Lp（a）等脂蛋白减少。Olpasiran 是干扰RNA（siRNA），可直接抑制肝细胞中LPAmRNA的翻译，使Lp（a）水平降低61%～96%，药效可持续3～6 个月[26]。另一种siRNA 药物Pelacarsen 在临床试验中也表现出良好的降低Lp（a）水平的作用[27]。一些小样本或针对特定人群的临床研究发现，有些药物具有降低Lp（a）水平的效果，如胆固醇酯转运蛋白抑制剂[28]、白细胞介素-6 抑制剂[29]、微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂[30]和辅酶Q10 补充剂[31]等，但这些药物的疗效在不同研究中存在较大差异，其结论有待进一步验证[32]。

5 小结

Lp（a）通过促炎、抗纤溶和促进AS 等机制增加人群患ASCVD 的风险，其可作为药物开发潜在的靶点。部分药物已在相关临床试验中表现出良好的安全性和降低Lp（a）水平的疗效，未来应用前景值得关注。