冠状动脉慢性完全闭塞病变合并糖尿病的研究进展

李豪 张吉凤 赵雷

冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）病变是冠状动脉完全闭塞且闭塞超过3 个月的病变，心肌梗塞溶栓治疗（TIMI）血流分级为0 级。冠状动脉CTO 根据冠状动脉造影（CAG）结果分为前向血流TIMI 分级为0 级的绝对性CTO（即真性完全闭塞）和前向血流TIMI 分级为1 级的功能性CTO（即次全闭塞）[1]。近年来，随着介入技术的发展及手术器械的革新，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）成功率大大提升，越来越多的冠状动脉CTO 病变患者接受PCI，欧洲CTO俱乐部共识[2]也明确指出，冠状动脉CTO 病变行PCI 为Ⅱa 推荐（B 级证据），但冠状动脉CTO 病变仍然是心血管介入医师面临的最大挑战。目前已明确糖尿病是心血管疾病危险因素及预后不良因素，2019 年国际糖尿病联盟统计全球约4.63 亿人患有糖尿病，预计2030 年患病人数上升至5.78 亿，2045 年上升至7 亿[3]。全球老龄化、肥胖和饮食结构的改变，可能会导致冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）合并糖尿病的发病率和复杂程度不断增加。

1 冠状动脉CTO病变合并糖尿病的流行病学

CTO 病变的发病率还不能完全明确，但有研究发现在怀疑冠心病的人群中，15%～30%行CAG的冠状动脉疾病患者被诊断为CTO[4-5]。随着冠心病诊断技术和对CTO 病变研究的进展，越来越多冠状动脉CTO 病变合并糖尿病的患者被发现。欧洲CTO 多中心注册研究纳入的6 630 例确诊冠状动脉CTO 病变患者中，2 018 例（30.4%）合并糖尿病[6]。1 项借助美国最大的综合医疗保健系统——退伍军人事务部医疗保健系统注册数据进行的研究显示，在4 250 例CTO-PCI 患者中，2 206 例存在糖尿病既往史[7]。有研究汇总全世界10 项多中心CTO注册研究，在76 467 例CTO 病变患者中，37.8%合并糖尿病[8]。韩国1 项多中心研究纳入3 271 例CTO-PCI 患者，1 139 例（34.8%）合并糖尿病[9]。国内1 项前瞻性研究纳入1 076 例CTO-PCI 患者，374 例（34.8%）有糖尿病[10]。拉丁美洲35 个中心登记的CTO-PCI 注册数据显示，1 040 例冠状动脉CTO 病变患者中，37%合并糖尿病[11]。虽然各国家和地区研究结果不尽相同，但是可发现在冠状动脉CTO 病变患者中，合并糖尿病的患者占有相当大的比例。随着糖尿病患者的增多，未来这一比例可能会增高。

2 糖尿病与侧支循环的关系

2.1 糖尿病影响侧支循环的基础研究

既往研究表明，促血管生成因子和抗血管生成因子的失调与糖尿病缺血组织中血管生成受损有关[12-13]。作为冠心病的传统高危因素，高血糖对血管的影响似乎是由晚期糖基化的终末产物蓄积、氧化应激增加、炎症反应以及肾素-血管紧张素系统的调节异常等引起的[12,14]。研究发现与糖尿病密切关联的胰岛素抵抗（IR）与冠状动脉CTO 病变及侧支循环发育不良相关[15]。动物实验已证实，IR 可影响血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的表达，而VEGF 及其受体是缺氧时表达的主要血管生成因子。缺血时心肌对血管生成反应不足可能导致侧支循环发育不良[16]。活性氧生成增加和持续性内皮功能障碍也是IR 患者侧支循环发育不良的潜在机制[17]。临床研究发现，IR 的替代指标三酰甘油葡萄糖指数与冠状动脉CTO 病变患者的冠状动脉侧支循环发育不良密切相关[18-19]。糖尿病合并冠状动脉CTO 病变患者血清中血管抑素-2 水平较冠状动脉侧支血管发育良好的患者低，这与侧支血管发育较差相关；动物实验也发现血管抑素-2通过介导血管紧张素转化酶-2 水平显著促进糖尿病或心肌缺血小鼠的血管生成[20]。

2.2 糖尿病对CTO病变侧支循环的影响

冠状动脉CTO 病变时，远端心肌的血液供应仅来自侧支血管。冠状动脉侧支循环的形成和成熟是一种适应性生理反应，既往研究认为，与侧支循环发育不良相比，发育良好的侧支循环可以最大限度地减少梗死面积，改善心室功能和生存率[1,21]。Euro-CTO 随机对照研究比较了冠状动脉CTO 病变患者行PCI 与药物保守治疗的长期预后，发现侧支循环发育良好与侧支循环发育不良患者的心源性死亡发生率和主要不良心血管事件（MACE）发生率的差异无统计学意义[22]。Yang 等[23]研究表明2 型糖尿病是冠状动脉CTO 病变患者冠状动脉侧支循环发育不良的唯一决定因素（r＝0.114，P＝0.008）。冠状动脉CTO 病变合并2 型糖尿病的患者中，冠状动脉侧支循环发育不良与血液中脂蛋白（a）、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的水平密切相关[24]。

3 冠状动脉CTO病变合并糖尿病的治疗

3.1 冠状动脉CTO病变的治疗方式

目前治疗冠状动脉CTO 病变的主要方式是药物治疗、PCI、冠状动脉搭桥术（CABG）[25-26]。改变生活方式合并药物治疗适用于所有冠状动脉CTO 病变患者。随着心脏介入治疗技术的进步，以药物治疗为基础的介入治疗也越来越常见，但对于冠状动脉CTO 病变治疗策略中PCI 的开展仍存在很多争议。

3.2 介入治疗与药物治疗的近期研究及争议

1 项观察性研究纳入2 015 例至少有1 处冠状动脉CTO 病变的患者，分为755 例2 型糖尿病组和1 260 例非糖尿病组[27]，根据意向治疗又将每组分为成功的CTO-PCI 亚组和最佳药物治疗亚组，中位随访时间2.6 年，通过多变量分析，2 型糖尿病组的MACE 发生率显著高于非糖尿病组（P＝0.005）。在2 型糖尿病组中，成功的CTO-PCI 亚组MACE发生率（校正HR＝0.61，95% CI：0.42～0.87，P＝0.006）显著低于最佳药物治疗亚组，成功的CTO-PCI 可大大降低糖尿病患者的MACE 风险，但在非糖尿病组没有观察到类似结果。另1 项研究随访44 个月后发现，对于冠状动脉CTO 病变合并糖尿病的患者，成功的CTO-PCI 比初始选择药物治疗可使患者有更大的生存获益[28]。Yan 等[29]对单支冠状动脉CTO 病变合并糖尿病的患者进行研究，结论与上述研究相似。

成功行PCI 可以改善冠状动脉CTO 病变患者的症状、生活质量、左心室功能以及远期预后，但PCI 手术失败未使患者预后更差。国内1 项单中心研究纳入922 例合并糖尿病的冠状动脉CTO 病变患者，发现即使行PCI 手术失败，在经过平均40 个月的随访后，其MACE 风险与初始选择药物治疗的患者也相当[30]。但最新的临床证据多来自观察性研究，目前还未有针对冠状动脉CTO 病变合并糖尿病患者行PCI 的随机对照研究，既往有随机对照研究纳入了非糖尿病患者。DECISION-CTO 试验[31]将834 例冠状动脉CTO 病变患者随机分为CTO-PCI 组与非CTO-PCI 组，CTO-PCI 成功率为90.6%，中位随访4 年，2 组在死亡、心肌梗死、卒中或任何血运重建的主要终点事件发生率上差异无统计学意义（P＜0.86），但由于患者入组缓慢，试验提前终止。Euro-CTO 试验[22]将396 例CTO导致单支血管病变的患者随机分为介入+药物治疗组与单用药物治疗组，随访12 个月后，前者的心绞痛发生频率和生活质量改善更明显，但3 年随访期后临床结局无差异。OPEN-CTO 纳入1 000 例CTO-PCI 患者进行前瞻性研究，结果显示成功的PCI 可以改善患者生活质量[32]。总之，在CTOPCI 患者中，PCI 与改善患者心绞痛、呼吸困难、缺血性负荷、抑郁、体力状况和生活质量相关，但能否改善临床结局仍有待研究。ISCHEMIACTO 试验（NCT03563417）和NOBEL-CTO 试验（NCT03392415）将进一步探究此问题[33]。

3.3 介入治疗与外科手术治疗的最新研究及争议

既往研究对CTO 合并多血管病变等复杂病变的处理更倾向采用CABG。尽管目前PCI 技术不断发展，CTO-PCI 的成功率越来越高，但相关研究大多支持治疗CABG 策略。1 项单中心研究纳入538 例冠状动脉CTO 病变合并糖尿病患者，根据病情选择药物治疗、PCI 或者CABG 方案，平均随访4 年后，与药物治疗相比，CABG 与较低的全因死亡率（HR＝0.41，P＜0.001）和心源性死亡率（HR＝0.40，P＝0.011）相关，成功的CTO-PCI 在全因死亡率中显示获益趋势（HR＝0.58，P＝0.06），CABG 比其他治疗能带给患者更大的生存获益[34]。在特殊的右冠状动脉CTO 病变合并糖尿病患者中也得出相似结论，研究者发现血运重建比药物治疗可使患者有更大的预后收益，尤其是CABG 治疗策略[35]。由于非随机对照研究和盲法的偏倚，腔内影像技术和新的PCI 策略出现后，冠状动脉CTO-PCI的比例不断升高，针对CTO 病变部位、数量、是否合并其他疾病等不同情况，未来需要开展更多随机对照试验，以探究不同治疗方法的优劣性。

4 冠状动脉CTO病变合并糖尿病介入治疗的应用

4.1 介入治疗的成功率

国内1 项单中心研究指出，冠状动脉CTO 病变合并糖尿病组和不合并糖尿病组患者的PCI 成功率分别为89.9%和95.4%，完全血运重建率分别为82.8%和84.1%，二者具有相似的高成功率[36]。巴西介入心脏病学会收集拉丁美洲部分CTO-PCI注册数据发现，即使是经验相对丰富的术者，CTO开通成功率也仅为82.5%，且提出是否合并糖尿病不是影响CTO-PCI 成功率的危险因素[11]。在条件更完备，患者特征基本一致的随机对照试验中，CTO-PCI 成功率均在85%以上[22,31-32]。

4.2 介入治疗的并发症

PROGRESS-CTO（NCT02061436）研究[37]纳入2012 年至2022 年在美国、加拿大、希腊、土耳其、埃及、俄罗斯和黎巴嫩的40 家临床试验机构进行的10 480 例CTO-PCI 患者，围手术期并发症发生率分别为：MACE 215 例（2.05%），死亡47 例（0.45%），心包穿刺术83 例（0.79%），急性心肌梗死66 例（0.63%）。随着CTO-PCI 技术的进步，CTO-PCI 围手术期主要并发症发生率已降至2%以下。既往研究发现糖尿病并不是影响冠状动脉CTO 病变患者PCI 后并发症的独立危险因素[38-39]。

4.3 介入治疗的预后

近期预后方面，与非糖尿病组相比，冠状动脉CTO 病变合并糖尿病组的成功血运重建与全因死亡率（HR＝0.307，95%CI：0.156～0.604，P＜0.001）和心源性死亡率（HR＝0.266，95%CI：0.095～0.748，P＜0.012）相关[40]。在多变量Cox回归分析中，成功血运重建仍然是冠状动脉CTO病变合并糖尿病组3年生存率的独立预测因素（P＜0.004），与经过倾向评分匹配后的多变量分析结果相似（P＜0.021）。基于11 项临床研究的meta 分析也表明，与非糖尿病组相比，冠状动脉CTO 病变合并糖尿病患者成功行PCI 后预后更差，MACE发生率和死亡率更高[41]。近期的meta 分析再次证明此结论[42]。然而，另1 项前瞻性研究发现，冠状动脉CTO 病变合并糖尿病组与非糖尿病组相比，成功行PCI 后1 个月和1 年的MACE 发生率和死亡率差异无统计学意义，但是2 组的症状和生活质量评分较基线水平明显改善[10]。血糖对CTO 血运重建患者具有重要意义，Zhang 等[43]将患者数据倾向匹配分析后发现，血糖控制良好的CTO 病变患者（术后1 年糖化血红蛋白＜7.0%）发生MACE 的风险往往低于血糖控制不佳的患者，亚组分析表明这一获益在CTO 初始血运重建失败患者中更加明显。然而，1 项长期随访研究表明，在中位随访5 年期间，冠状动脉CTO 病变成功行PCI 后，尽管糖尿病组的MACE 风险显著高于非糖尿病组（校正HR＝1.47，95%CI：1.08～2.00，P＝0.013），但亚组分析却显示糖尿病组患者中血糖控制良好与控制较差的相比，5 年MACE 风险差异无统计学意义（校正HR＝1.05，95%CI：0.68～1.62，P＝0.822）[44]。

5 小结

随着生活方式的改变，冠状动脉CTO 病变合并糖尿病的全球负担仍是重要的临床问题。高血糖不仅影响冠状动脉CTO 病变的进一步发展，也降低了治疗获益，其管理仍然具有挑战性。随着PCI 技术的发展，CTO-PCI 策略越来越多的应用于此类患者的治疗，但鉴于现有研究多为观察性研究，其与药物和CABG 之间的争议仍然存在，未来还需要进一步开展高质量随机对照试验来探究PCI改善冠状动脉CTO 病变合并糖尿病患者预后的有效性。