CD4+T细胞家族与自身免疫性甲状腺疾病*

汪 毅综述,刘 纯 审校

(重庆医科大学附属第一医院内分泌科 400016)

据目前研究结果所知,CD4+T细胞家族包括辅助性T细胞(T helper cells,Th,如 Th0、Th1、Th2、Th9、Th17)及调节性T细胞(regulatory T cell,Treg,如 Th3、Tr1)等亚群,自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)与该细胞家族关系密切。多数研究认为Graves病(Graves disease,GD)由Th2介导,桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)中 Th1占优势。近年来关于Th17细胞与自身免疫性疾病之间关系的研究不断深入展开。

1 CD4+T细胞家族的发展壮大过程

初始CD4+T细胞在接受抗原刺激后首先分化为Th0细胞[1],作为前体细胞的Th0受到抗原性质、遗传因素、局部环境中的激素及细胞因子等多种因素的调控[2],向着 Th1、Th2、Th17、Th3等亚群的方向分化,最近有多项研究显示,一类新的Th9细胞[3-4]或可加入壮大其队伍。

从细胞因子作用的层面分析,Th0细胞表达低水平的白细胞介 素(interleukin,IL)2、IL-4、IL-10、干扰 素(interferon,IFN)。 Th1细胞通过分泌 IL-2、IL-12、IFN-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-β等辅助细胞免疫反应,清除细胞内病原体。Th2细胞通过分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及 IL-13等辅助体液免疫反应,清除细胞外病原体。Th17细胞则主要通过分泌IL-17在防御细胞外细菌感染及自身免疫性疾病中发挥重要作用[5]。Th9细胞分泌的IL-9(传统认为属于Th2细胞)在对抗寄生虫感染和诱导过敏性疾病中作用突出[6]。Th3细胞分泌转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β等发挥抑制功能,这类T细胞被称为调节性T细胞(T reg)。上述细胞因子相互或交叉调节,如 IL-12、INF-γ能促进Th1的分化,抑制 Th2增生,而 IL-4、IL-10的作用相反。IL-23、TGF-β诱导 Th17分化,而INF-γ及IL-4都可干扰抑制此过程[7],它们之间维持一种微妙的平衡关系,一旦平衡破坏可能引起免疫性疾病的发生发展。

2 CD4+T细胞家族与自身免疫性甲状腺疾病的关系

甲状腺细胞在正常情况下仅表达主要组织相容性(Major histocompatibility complex,M HC)抗原Ⅰ,但 IFN-γ等多种细胞因子能够诱导MHCⅡ类抗原的异常表达,使部分甲状腺细胞具备对自身抗原提呈的能力,引发AITD。涉及AITD的自身抗体主要有促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody,TGAb)。 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、TNF-α等细胞因子在自身免疫性疾病中发挥重要作用。

2.1 GD由Th2介导 目前公认引起GD的病因是TRAb,它主要包括甲状腺刺激性抗体(thyroid stimulating antibody,TSAb)和甲状腺刺激阻断抗体(thyroid stimulating blocking antibody,TSBAb)[8]。实验[9-10]提示IL-4与 TRAb水平呈显著正相关,说明GD患者甲状腺内以分泌IL-4的Th2细胞为主,它可参与B细胞的成熟,使之产生TRAb引起GD。此结果与大多数文献符合。GD中Th1/Th2细胞因子表达模式并不是一成不变的,Th1/Th2优势可以互相转化,这与GD有时以甲状腺功能亢进为主,有时以滤泡细胞破坏表现为甲亢自发缓解甚至甲减为主的临床表现是一致的。另外采样时机、糖皮质激素或抗甲状腺药物的应用,以及对样本体外非特异性刺激均可影响细胞因子表达,从而导致实验结果的不同。

2.2 桥本甲状腺炎由Th1介导 HT以TGAb和TPOAb介导的免疫应答为主。实验[9-11]提示 IFN-γ与 TGAb、TPOAb均呈显著正相关,说明HT患者甲状腺内以分泌IFN-γ的Thl细胞为主,IFN-γ可促进甲状腺内淋巴细胞浸润,产生大量的TGAb、TPOAb。但也有少数不完全赞同观点的文献报道。

2.3 Th17与自身免疫性疾病发病呈正相关关系 Th17细胞自2005年由Langrish[12]提出,近几年成为免疫学研究的一个热点。此亚群细胞由IL-23诱导分化生成,分泌 IL-17、TNF-α等细胞因子。IL-17可以诱导固有免疫炎症细胞因子IL-6、急性反应蛋白、前列腺素E2等表达,与炎症因子 TNF-α等呈协同效应,放大其炎症反应[13-14]。许多实验及临床研究已经证实Th17在自身免疫性疾病中具有重要调节作用,最直接的证据是将EAE患病小鼠的Th17细胞被动转输正常小鼠后,健康小鼠被诱导出严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)[15]。此外还有关于胶原诱导的关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)[16]和系统性红斑狼疮(SLE)[17]等的研究。AITD常与上述几种自身免疫病伴发[18],故考虑AITD的发生可能与Th17细胞有关,但尚未见Th17与AITD关系的报道。

2.4 其他 Th3细胞具有抑制Th1和Th2的免疫作用并分泌大量的TGF-β以保持外周免疫耐受[19]。目前有研究认为Th9主要作用是抗寄生虫感染和诱导过敏性反应[6],其是否与自身免疫性疾病相关需要进一步的研究。

3 细胞因子相关临床治疗及实验

细胞因子在临床治疗中应用以及在动物实验中获得了部分经验数据。商陆有丝分裂原在甲状腺淋巴细胞中能使细胞因子平衡向Thl方向转移,这种转移能降低自身抗体的合成,从而减轻甲亢症状[20]。而用属于Th2型细胞因子的IL-10局部基因治疗可使属于Th1型细胞因子的IFN-γ明显降低,促使细胞因子向Th2型优势应答类型转变,并显著清除甲状腺内的淋巴细胞浸润[21]。用IL-2治疗的肿瘤患者,甲状腺内活化T细胞增多,通过细胞介导的细胞毒作用直接造成甲状腺组织的破坏。外源 IL-2还能刺激机体中IFN-γ、TNF-α等水平增高,影响TEC生长与分化,减低对TSH的反应,甲状腺功能也随之变化[22]。小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎(experimental autoimmune thyroiditis EAT)是人类桥本甲状腺炎的动物模型,王胜军等[23]通过体外观察CD4+CD25+Treg细胞对CD4+CD25+T细胞增殖及产生IFN-γ的影响,同时通过过继转移试验研究CD4+CD25+T细胞对诱导小鼠EAT的作用,观察到其可以明显抑制效应性T细胞的增殖和IFN-γ的产生;将CD4+CD25+T细胞与病理性CD25+T细胞共同注射正常小鼠,可抑制病理性T细胞诱导EAT的发生,并且为Treg细胞用于自身免疫性疾病的治疗提供了实验依据。小鼠EAE模型中Th17细胞的作用可以被调节性T细胞分泌的高剂量TGF-β抑制[24]。Liu等[25]研究发现小柳原田氏病葡萄膜炎活动期患者血浆中IL-17、IFN-γ均明显升高,环孢霉素A和强的松全身应用可以在减轻患者临床症状的同时降低血浆中IL-17、IFN-γ水平。其体外实验进一步证实环孢霉素A和强的松可以抑制Th1细胞和Th17细胞增殖和分泌细胞因子。

4 总 结

CD4+T细胞家族与自身免疫性甲状腺疾病之间有着深刻紧密的联系,前者的失衡会导致后者的发生发展,细胞因子之间的相互调节机制尚需进一步明确,以期为疾病提供新的有效的治疗途径。

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