新抗菌药物研发进展

王明贵

复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040

细菌对抗菌药物的耐药性上升迅速，革兰阴性杆菌的耐药性尤为突出[1]。糖非发酵菌中，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率在全球范围达50%或更高[2,3]，出现对所有抗菌药物耐药的全耐药菌株，并逐年上升。肠杆菌科细菌中，产超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase, ESBL)的细菌比例迅速上升，并出现对碳青霉烯类耐药的菌株。此外，近30年来新抗菌药物的研发逐渐进入瓶颈状态，特别是对耐药革兰阴性菌有效的药物上市少，自2009年以来美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的新抗菌药物仅有3个。可喜的是，在经历了一段低落期后，近年来国际上研发对耐药菌有效的新抗菌药物又重新趋热。

1 新抗菌药物

1.1 特拉万星[4]

特拉万星(Telavancin)为万古霉素衍生物，属脂糖肽类(lipoglycopeptide)抗菌药物。对革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素，对耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)具有很强的抗菌活性，包括耐利奈唑胺、对达托霉素不敏感或万古霉素中敏的金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus，VISA)菌株。本品10 mg/kg静脉滴注2 h的平均血药浓度为87.5 mg/L，半减期为7.5 h，血浆蛋白结合率为93%。多次给药后65%～72%以原型从肾脏排出，肾功能减退者需减量。2009年9月，美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染，10 mg/kg(750 mg)，每日1次静脉滴注，每次1 h。临床试验显示，本品的输注相关反应及皮肤瘙痒不良反应低于万古霉素，而肾功能异常(3.4%vs. 1.2%)、味觉异常、恶心、呕吐、便秘发生率高于万古霉素。

1.2 头孢洛林[5]

头孢洛林(Ceftaroline)与青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein, PBP)1～4包括PBP2a均具很强的结合力，为美国FDA批准上市的第1个对MRSA有效的头孢菌素。应用于临床的为具良好水溶性的酯化物ceftaroline fosamil，其在体内快速水解为ceftaroline而起抗菌作用。本品对革兰阳性菌具良好的抗菌活性，包括MRSA、对糖肽类中敏或耐药的肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌(penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)、耐红霉素化脓性链球菌，对粪肠球菌也具一定抗菌作用(MIC90为4 mg/L)。对非产ESBL肠杆菌科细菌的抗菌活性与头孢他啶相仿，但对糖非发酵菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌无抗菌活性。本品600 mg单次静脉滴注后的血药峰浓度约为20 mg/L，消除半减期为1.6 h，多次给药后为2.7 h，血浆蛋白结合率约为20%。约65%的药物从肾脏排泄，肾功能中度或重度损害时需减量。主要不良反应为恶心、腹泻、头痛、皮疹等，与对照药物头孢曲松、万古霉素-氨曲南相仿，属美国FDA孕妇用药B类。推荐给药方案为600 mg，每日2次静脉滴注，每次1 h。2010年10月，美国FDA批准本品用于急性细菌性皮肤软组织感染及社区获得性细菌性肺炎。

1.3 非达霉素[6]

非达霉素(Fidaxomicin)为18元环大环抗生素(18-membered macrocyclic antibiotic)。2011年5月，美国FDA批准本品用于艰难梭菌感染。本品为窄谱抗菌药物，对革兰阳性需氧及厌氧菌具优良的抗菌作用，对艰难梭菌的MIC90为0.008～0.25 mg/L；且对艰难梭菌高毒株NAP1/027的抗菌活性与一般菌株相仿(高毒株对甲硝唑及万古霉素的敏感性下降)，对革兰阴性菌无抗菌活性。本品口服很少吸收，血浓度通常低于检测下限(5 ng/ml)，检测到的最高血浓度为191 ng/ml。本品在粪便中的浓度很高，200 mg每日2次口服后在粪便中浓度为1 433 μg/g。临床试验显示，本品治疗艰难梭菌感染的疗效与万古霉素相仿，但复发率低于万古霉素(13%vs. 24%)。给药方案为200 mg，每日2次口服。主要不良反应为胃肠道反应。

1.4 替加环素[7]

替加环素(Tigecycline，GAR-936)为甘氨酰环素类(glycylcycline)药物，抗菌谱极广，对MRSA、PRSP和耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci，VRE)、多种多重耐药革兰阴性菌及脆弱拟杆菌等厌氧菌具良好活性，对肺炎支原体等非典型病原体也具活性。对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性，铜绿假单胞菌对其耐药。本品多次给药达稳态浓度时的消除半减期约为40 h。在体内代谢少，主要以原型排出，59%通过胆管经粪便排出，33%经尿液排出。2005年美国FDA批准替加环素用于复杂性皮肤软组织感染与复杂性腹腔感染；2009年批准新适应证，用于治疗社区获得性肺炎。2011年底在中国上市。因鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药性高，可选择的药物少，对广泛耐药菌株感染也可选用本品与其他抗菌药物联合治疗。给药方案为100 mg负荷剂量，继以50 mg每日2次静脉滴注。主要不良反应为胃肠道反应。

2 正在研发中的一些有特性的药物或化合物

2.1 β内酰胺类

2.1.1 BAL30072[8,9]BAL30072为铁载体单酰胺类(siderophore monobactam)。铁载体结合于肟基侧链，使药物通过细菌表面的铁载体受体进入菌体，对产B、C及D 类β内酰胺酶包括部分产碳青霉烯酶糖非发酵菌具抗菌活性，但对IMP-1及VIM-1碳青霉烯酶不稳定。对ESBL阴性肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌(包括产金属酶)具良好的抗菌活性，对鲍曼不动杆菌的MIC50及MIC90分别为0.5 mg/L及4 mg/L。因这类药物对金属酶稳定，故近年来其研发受到重视。BAL300072已进入Ⅰ期临床试验。

2.1.2 CXA-101[10,11]CXA-101为头孢菌素类。对多重耐药铜绿假单胞菌具良好抗菌作用，对51株高产AmpC及外排泵高表达铜绿假单胞菌的MIC<4 mg/L，多数<1 mg/L(对头孢他啶的MIC <0.5～16 mg/L)。但对OXA-11、OXA-14、 PER-1、 VEB-1及金属酶等β内酰胺酶不稳定，对同时有多重耐药机制菌株的抗菌活性不确定，而对肠杆菌科细菌的作用与头孢他啶、头孢吡肟相仿。CXA-101与8 mg/L他唑巴坦的合剂对产ESBL肠杆菌科细菌有效，此合剂已完成治疗复杂性尿路感染的Ⅱ期临床试验，治疗复杂性腹腔感染的临床试验正在进行中。

2.2 β内酰胺酶抑制剂

2.2.1 Avibactam(NXL-104)[12,13]Avibactam为双环非β内酰胺类的β内酰胺酶抑制剂，对A类及C类β内酰胺酶具广谱抑制作用。Avibactam与头孢他啶的合剂对多重耐药肠杆菌科细菌包括产ESBL及产KPC碳青酶烯酶菌株有效，对铜绿假单胞菌也具抗菌活性。目前已进入治疗复杂性尿路感染的Ⅱ期临床试验。Avibactam与头孢洛林的合剂正在进行治疗复杂性尿路感染及复杂性腹腔感染的Ⅱ期临床试验。

2.2.2 MK-7655[14]MK-7655对A类及C类β内酰胺酶具抑制作用。本品≤8 mg/L联合亚胺培南可恢复后者对产KPC碳青酶烯酶肠杆菌科细菌及多重耐药铜绿假单胞菌的抗菌活性。MK-7655与亚胺培南的合剂已进入Ⅰ期临床试验。

2.3 喹诺酮类

2.3.1 奈诺沙星(Nemonoxacin, TG-873870)[15,16]奈诺沙星为无氟喹诺酮类，具广谱抗菌活性。其特点是对MRSA、PRSP具抗菌活性，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌的抗菌作用也增强。奈诺沙星口服吸收迅速，血浆峰浓度在给药后1～2 h出现，平均血浆蛋白结合率约为16%，半减期为9～16 h。平均尿排泄约为给药剂量的45%。Ⅱ期临床试验显示，本品治疗社区获得性肺炎的疗效及安全性与左氧氟沙星相仿。目前正在进行Ⅲ期临床研究。

2.3.2 Delafloxacin (ABT-492)[17]Delafloxacin对革兰阳性菌具极好的抗菌活性，对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)及MRSA的MIC90分别为0.008 mg/L及0.5 mg/L，对耐喹诺酮肺炎链球菌的MIC≤0.03 mg/L，对革兰阴性菌也具良好的抗菌活性。已完成3项治疗社区获得性肺炎及皮肤软组织感染的Ⅱ期临床试验，显示良好的临床疗效及安全性。

2.3.3 JNJ-Q2[18]JNJ-Q2对革兰阳性菌具极好的抗菌活性，对多数耐环丙沙星肺炎链球菌及MRSA的MIC90分别为0.12 mg/L及0.25 mg/L，对革兰阴性菌的抗菌活性与莫西沙星相仿。目前已完成治疗皮肤软组织感染的Ⅱ期临床试验，计划进一步开展皮肤软组织感染及呼吸道感染的临床试验。

2.4 氨基糖苷类

2.4.1 ACHN-490[19]ACHN-490为西索米星(西索霉素)衍生物，称新糖苷类(neoglycoside)。对所有氨基糖苷类钝化酶稳定，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及肠杆菌属细菌的MIC90为1～2 mg/L；但产甲基化酶细菌对其耐药，对奇异变形杆菌、不动杆菌属及铜绿假单胞菌的MIC90分别为8 mg/L、32 mg/L及64 mg/L。Ⅰ期临床试验显示，本品血浆峰值及血浆药物浓度-时间曲线下面积高。目前已进入治疗肺炎及复杂性尿路感染的Ⅱ期临床试验。

2.4.2 SXP2523[20]SXP2523对临床分离的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌及金黄色葡萄球菌的MIC90均<4 mg/L。此化合物的结构尚未公布，据报道其特性与现有抗菌药物及在研发中的药物显著不同，其安全性高，药物治疗窗宽。

2.5 四环素类衍生物

2.5.1 Omadacyline (PTK0796)[20]Omadacyline为氨基甲环素(aminomethylcycline)。抗菌谱与替加环素相仿，对革兰阳性菌包括MRSA、多重耐药肺炎链球菌及VRE具抗菌活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及流感嗜血杆菌的MIC为0.5～8 mg/L，对肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌的MIC<4 mg/L，但铜绿假单孢菌及变形杆菌属对其耐药。目前正在进行治疗皮肤软组织感染的Ⅲ期临床试验。本品有口服及静脉制剂。

2.5.2TP-434[20]TP-434为氟环素(Fluorocycline)。对多重耐药革兰阳性菌及阴性菌均具良好的抗菌活性。对MRSA及VRE的MIC≤0.5 mg/L，对372株肠杆菌科细菌(包括产ESBL及产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌)MIC90≤2 mg/L。目前正在进行治疗社区获得性复杂性腹腔感染的Ⅱ期临床试验。

2.6.1 Torezolid(TR-700)[21]Torezolid对葡萄球菌、肠球菌及链球菌属的抗菌活性较利奈唑胺强4～8倍，对携带cfr基因的利奈唑胺耐药菌株具抗菌活性，MIC<2 mg/L。目前已完成治疗复杂性皮肤软组织感染的Ⅱ期临床试验。有静脉及口服制剂。

2.6.2 Radezolid(RX-1741)[20]Radezolid对革兰阳性菌的抗菌活性较利奈唑胺强2～4倍，对流感嗜血杆菌的MIC90为1 mg/L，较利奈唑胺至少强16倍。对携带cfr基因的利奈唑胺耐药菌株具抗菌活性，MIC为2～8 mg/L。已完成治疗社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染的Ⅱ期临床试验。

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