γδ T细胞抗人类免疫缺陷病毒感染作用的研究进展

何璇，梁华，邵一鸣

中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心，北京 102206

自1981年确认首例艾滋病患者以来，艾滋病已迅速扩散至世界范围，成为威胁人类健康的重大传染病之一。抗病毒感染的第1道防线——天然免疫已日趋成为研究热点。γδ T 细胞作为天然免疫的重要组分，在抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)的天然免疫甚至获得性免疫中发挥了重要作用。

T细胞依据T细胞受体 (T cell receptor，TCR)的不同，分为αβ T细胞和γδ T细胞。与αβ T细胞不同，γδ T细胞不表达CD4和CD8，无需主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)限制即可直接识别抗原而发挥作用。γδ T 细胞主要分2个亚群：Vδ1亚群，集中分布于上皮组织中，可能参与呼吸道、肠道等黏膜免疫[1-4]；Vδ2亚群，为外周血的主要γδ T细胞亚群，其中Vγ2Vδ2 亚型(也称Vγ9Vδ2)是主要循环细胞，占血液T细胞的1%～5%，在抗微生物感染和抗肿瘤免疫方面发挥作用。已有多项研究表明，γδ T细胞不但可以直接识别并杀伤靶细胞，参与早期抗HIV的天然免疫，而且其分泌的各类细胞因子及抗原呈递细胞(antigen-presenting cell, APC)有助于诱发获得性免疫反应[5]。

1 γδ T细胞激活

1.1 TCR介导的激活

Vγ9Vδ2 T细胞表面的TCR能直接识别低相对分子质量的非肽抗原，而无需抗原呈递[6]。在HIV感染中，HIV复制能改变细胞代谢途径，从而增加并释放中间产物phosphometabolite (PM)，使Vγ9Vδ2 T细胞持续激活。异戊烯焦磷酸单酯 (isopentenyl pyrophosphate，IPP) 是较常见的磷酸类抗原，为真核细胞中甲羟戊酸-胆固醇代谢途径的中间产物，识别病变细胞或感染细胞释放的危险信号[7]，常用作Vγ9Vδ2 T细胞体外功能检测的刺激剂。此外，体外实验中Vγ9Vδ2 T细胞还能被一些非磷酸类物质激活，如烷基胺(alkylamine)、Ecto-F1-ATP合成酶(Ecto-F1-ATPase)[8]等。另外，有研究表明，Vγ9Vδ2 T细胞还能识别热休克蛋白(heat shock protein，HSP)家族中的成员，这些蛋白可能是病变细胞或感染细胞过度表达的产物[1,9]。

1.2 共刺激分子介导的激活

除通过TCR识别非肽抗原外，γδ T细胞表面其他分子也参与γδ T细胞的激活，这类分子称为“共刺激分子”(co-receptor)。包括4类：黏附配体(adhesion partner molecule)、Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)、天然杀伤受体(natural killer receptor，NKR)及Fc受体。黏附配体包括淋巴细胞功能相关抗原1(lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1)、胞内黏附分子﹝如细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、CD2/LFA-3等﹞[10,11]。TLR属模式分子识别受体(pattern recognition receptor，PRR)家族成员，可广泛识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)而参与γδ T细胞激活。如TLR3可使已被TCR激活的Vγ9Vδ2 T细胞上调一些基因，表达与细胞毒作用相关的蛋白[12,13]。大多数γδ T细胞，尤其是具细胞毒功能的Vγ9Vδ2 T细胞中有表达活化NKR(activating NKR，aNKR)和抑制NKR(inhibitory NKR，iNKR)的作用。这2种受体之间的平衡作用直接影响γδ T细胞功能。aNKR+γδ T细胞能识别MHCⅠ类缺陷细胞，如K562和Daudi细胞系，而发挥细胞杀伤效应，其杀伤机制称为“missing self”假说[14]。γδ T细胞中iNKR具有抑制受体的功能，与各种人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)Ⅰ类分子结合后，启动杀伤细胞阻止信号，从而参与控制TCR介导的对保守自身抗原和外源性配体的免疫反应[15]。此外，NKR还协助Vδ2 T细胞穿越内皮细胞层[16]。与NK细胞一样，Vγ9Vδ2 T细胞也能表达FcγRⅢ(CD16)，且CD16的表达与Vγ9Vδ2 T细胞的效应细胞分化相关[17]，并直接介导Vγ9Vδ2 T细胞发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)作用。

2 γδ T细胞与HIV的相互作用

2.1 γδ T细胞在抗HIV感染中的作用

γδ T细胞亚群根据表达的TCR不同，有不同的分布和功能。存在于外周血中的Vδ2 T细胞具细胞毒作用，能产生大量γ干扰素(interferon γ，IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)；而存在于组织中的Vδ1 T细胞细胞毒作用较小，主要产生各种细胞因子，包括白细胞介素4(interleukin 4，IL-4)和IL-17[18,19]。当受抗原刺激时，γδ T细胞的2个细胞群表达与各自功能相关的趋化受体，可转移到胞外组织的炎症部位，发挥抗感染作用。激活后的γδ T细胞表达CC趋化因子受体7(chemokine CC motif receptor 7，CCR7)，迁移到淋巴结，发挥抗HIV感染作用[20]。黏膜 Vγ9Vδ2 T细胞可在抗HIV感染早期发挥一定作用。恒河猴口腔注射猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus，SIV)后，在较短时间内便可观察到随淋巴结归巢受体表达增加黏膜γδ T细胞显著增加[21]。

HIV感染期间，Vγ9Vδ2 T细胞通过非特异地识别HIV，直接或间接发挥抗病毒功能。活化后的Vγ9Vδ2 T细胞能分泌Th1类细胞因子，包括TNF-α、 IFN-γ。体外实验中，经IPP刺激的Vγ9Vδ2 T细胞在4～12 h便可产生巨噬细胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α)、MIP-1β和淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)[22]。同时，Vγ9Vδ2 T细胞还能表达多种β类趋化因子受体，包括CCR1、CCR5和CCR8[23]。另外，它们同NK细胞一样，在“missing self”机制下，通过分泌穿孔素、颗粒酶或Fas/FasL凋亡途径发挥细胞毒作用，直接杀伤HIV感染细胞[24-26]。在灵长类动物实验中，受IL-2刺激扩增后的γδ T细胞能直接溶解SIV感染的靶细胞，杀伤机制与NK细胞相似[27]。这与Vγ9Vδ2 T细胞表达NK细胞类似受体有关。其次，激活的Vγ9Vδ2 T细胞能通过与HIV竞争CCR5共刺激分子或释放抗病毒因子而阻止HIV复制[28,29]。在SIV黏膜感染恒河猴体内发现黏膜部位的γδ T细胞也具有类似功能[30]。除直接杀伤外，Vγ9Vδ2 T细胞可通过CD16行使ADCC作用。Poonia等发现在HIV感染精英控制者中，表达CD16的Vγ9Vδ2 T细胞群被高度激活。体外实验证实，这些细胞可能通过ADCC作用杀伤被Env包被的靶细胞[31]。

除自身活化后发挥直接抗病毒感染免疫应答外，γδ T细胞还能协助其他细胞激活和趋化。HIV感染后，激活的Vγ9Vδ2 T细胞产生大量前炎症细胞因子和趋化因子，可协助中性粒细胞、巨噬细胞以及T细胞募集[32,33]。与Th17相似，Vγ9Vδ2 T细胞可通过释放单核细胞趋化蛋白2(monocyte chemoattractant protein 2，MCP-2)激活中性粒细胞，在HIV感染早期对防止胃肠黏膜中病毒扩散发挥重要作用[34]。另外，激活的Vγ9VδT细胞能诱导树突细胞成熟和活化，表明Vγ9Vδ2 T细胞可能具有佐剂作用，可增强抗原特异性αβ T细胞反应[35,36]。Vγ9Vδ2 T细胞与单核细胞相互作用能激活Th17，使中性粒细胞激活，并转移到炎症部位后发生反应[37]。以上研究表明，Vγ9Vδ2 T细胞与其他免疫细胞相互作用，直接参与早期抗微生物感染的免疫应答。γδ T细胞也具有一定的免疫调节作用。HIV感染者血清中新嘌呤和β2微球蛋白含量增加，与肠上皮淋巴细胞中大量存在的γδ T细胞呈负相关，表明肠上皮γδ T细胞具有限制非特异性免疫过度反应的能力[38]。

抗原刺激后的Vγ9Vδ2 T细胞具有APC功能，能上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子表达。另外，共刺激分子CD40、CD83的表达增加也表明，γδ T细胞具有吞噬细胞、呈递抗原以及激活αβ T细胞的能力[39,40]。上述研究结果均为体外研究，γδ T细胞在体内如何行使APC功能还有待进一步研究。

2.2 HIV感染对γδ T细胞的影响

多项研究结果表明，Vγ9Vδ2 T细胞与HIV感染疾病进展有直接关系。与正常人相比，HIV感染者外周血中Vδ2 T细胞/Vδ1 T细胞比例明显倒置[41]，原因包括Vδ2 T细胞丢失和外周血中Vδ1 T细胞增加。有证据表明，Vγ9Vδ2 T细胞的丢失与病毒载量相关：性传播途径感染的HIV感染者，随着HIV载量反弹，循环Vγ9Vδ2 T细胞丢失加重[42]。Li等通过研究146例血液污染事件中的HIV感染者，发现Vγ9Vδ2 T细胞数量与病毒载量呈显著负相关，与CD4 T细胞数呈正相关[43]。该研究随访人群数量多，HIV感染时间和亚型基本一致，更加明确证实了Vγ9Vδ2 T 细胞数量减少与慢性HIV感染者的疾病进展紧密相关。而Vδ1 T细胞扩增与病毒载量升高呈正相关，并可能通过HIV消耗CD4+T细胞[44]。在HIV感染者血清中发现，HIV Tat蛋白能干扰IFN-γ诱导蛋白10(IFN-γ-inducible protein 10，IP-10)/CXCL10、6Ckine/SLC/CCL21等的趋化活性[45]，这很可能是γδ T细胞2个亚群在HIV感染者中分布发生变化的原因。另一研究结果也证实，Vδ1 T细胞数增加可能并不是针对HIV感染克隆扩增的结果，而是受趋化因子的影响，Vδ1 T细胞从各种组织中渗透到外周血中[34]。Vγ9Vδ2 T细胞丢失则可能是由于HIV入侵后，诱导细胞表面Fas表达增高，与Vγ9Vδ2 T细胞表面的FasL相互作用，使Vγ9Vδ2 T 细胞凋亡[46]。有趣的是，Riedel等发现HIV精英控制者能较好地维持Vδ2 T细胞数目，其Vδ2 T细胞数目甚至高于健康人[47]，再次证实Vγ9Vδ2 T细胞在控制HIV感染方面起重要作用。

以上研究结果均显示，HIV复制直接影响Vγ9Vδ2 T细胞内环境的稳定。Vγ9Vδ2 T细胞在HIV复制期激活，当病毒血症无法控制时迅速丢失，在艾滋病进展期以及HIV病毒血症患者中丢失更为严重。由于HIV感染对γδ T细胞亚群有如此大的影响，且丢失细胞主要是Vδ2 T细胞亚群(包含大多数功能性细胞，即针对磷酸化抗原起反应的γδ T细胞[48])，提示该途径可能是HIV在感染初期逃逸免疫系统的策略之一：降低功能性细胞群数量，从而逐步瓦解免疫系统。

除了数量和分布，HIV感染还影响γδ T细胞功能。HIV感染者体内存留的Vγ9Vδ2 T细胞在TCR刺激后无法扩增，也无功能性反应，如IFN-γ、TNF-α的分泌或IL-2受体的表达[49,50]。在HIV感染不同阶段，通过检测HLA-D相关表达，发现CD4+T细胞数与Vγ9Vδ2 T细胞激活呈负相关[51]。HIV感染早期引起大量细胞因子如IL-15、IFN-α、TNF-α释放[52]，这些前炎症因子导致CD3ζ表达下降，这可能是γδ T细胞无功能的原因[53]。这种无功能反应也是HIV逃逸免疫系统的策略之一，可直接造成γδ T细胞功能不可逆性的损伤。由于猴体中Vγ9Vδ2 T细胞与人体相近，类似现象在SIV感染恒河猴体内也有发现[54,55]。

3 γδ T细胞在临床方面的应用

近几年来，研究学者逐渐意识到γδ T细胞在免疫临床应用中的重要作用。正如前文所说，γδ T细胞能直接识别低相对分子质量的非肽抗原，故可利用非肽抗原激活γδ T细胞，使其发挥抗病毒感染效应。前文已经提到HIV感染直接影响Vγ9Vδ2 T细胞，使其数量下降，功能受损。有研究指出，接受高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)后，尤其是HIV感染者体内病毒血症得到控制时，无论Vδ2 T细胞/Vδ1 T细胞比例还是Vγ9Vδ2 T细胞功能都显著恢复[56,57]，表明γδ T细胞与抗病毒治疗中病毒血症的控制有关。如果能在HIV感染者体内注入非肽抗原协助Vγ9Vδ2 T细胞扩增和激活，或直接将Vγ9Vδ2 T细胞回输体内，可能是治疗HIV感染的有效方案。

控制HIV感染最有效的途径是研制出有效的HIV疫苗。然而经过20多年研究，依然无有效的HIV疫苗上市。现今，除了研究如何使用疫苗诱导获得性免疫反应外，如何协调宿主天然免疫和获得性免疫联合对抗HIV感染成为一个重要方向。有研究人员指出，Vγ9Vδ2 T细胞可能与淋巴压力监测系统相关[58]，它们是已激活但处于静止状态的循环淋巴细胞群，无需抗原呈递过程便能快速而有效地对危险信号进行识别，正是连接天然免疫和获得性免疫的重要枢纽。在近期猴体实验中，SIVgp120免疫后的恒河猴针对SIV黏膜途径攻毒产生保护，其中黏膜γδ T 细胞比例有所增加，且γδ T 细胞能产生抗病毒因子，如调节激活正常T细胞表达和分泌因子(regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted，RANTES)、MIP-1α 和MIP-1β[29]。因此，将γδ T细胞纳入免疫激活策略，将为HIV疫苗的研制提供更多新的线索。

综上所述，天然免疫成员γδ T细胞在抗HIV感染中起重要作用。本实验室前期研究发现，在HIV慢性感染期，Vγ9Vδ2 T细胞与疾病进展极其相关[44]。然而，依然存在很多问题有待解决：在HIV感染早期，γδ T细胞开始丢失的时间和丢失机制；如何增强γδ T细胞抗HIV感染作用，即加强对HIV感染细胞的杀伤能力，使HIV扩散在感染早期得以控制。对γδ T细胞作用机制的深入研究必将促进对HIV感染与宿主免疫系统之间相互作用的了解，进而为抗HIV感染药物、抗病毒免疫制剂以及HIV疫苗的研究提供科学依据和研究方向。

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