银屑病发病机制的免疫学研究进展

李 红，胡晋红（第二军医大学长海医院药学部，上海200433）

银屑病俗称牛皮癣，是一种发病率较高的炎症性、自身免疫性皮肤病，其病情一般冬季严重，夏季缓解，皮肤损伤可完全消退，但容易复发。银屑病症状以表皮增殖和炎症为主，特点是角质形成细胞（keratinocyte，KC）增殖和分化加速，血管生成与血管扩张，原位自身反应性T细胞增加。最初研究认为，表皮KC在银屑病发病机制中具有重要作用，由于其过度增殖，导致皮肤角化过度，产生银白色鳞屑。近年来，研究发现银屑病的免疫学致病机制不仅与先天性免疫系统［包括KC、中性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞、树突状细胞（dentric cell，DC）和组织细胞］有关，同时与获得性免疫系统，尤其是T细胞也有重要关联。先天性免疫细胞活化后可产生生长因子、细胞因子、趋化因子等，获得性免疫系统的作用也需要这些细胞的活化。近些年，由于使用环孢素等钙神经素治疗银屑病取得良好效果，导致研究思维模式的转移，对银屑病发病机制的免疫学研究从表皮KC转移到各种免疫细胞（主要是T细胞和DC），及其分泌产物如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素（interferon，IFN）、白细胞介素（interleukin，IL）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的激活，并认为是免疫细胞及其分泌产物最终导致KC过度增殖、表皮增生、血管生成伴有明显血管扩张［1］。迄今为止，银屑病的发病机制尚在模拟推理或实验研究阶段，本文就影响银屑病发病机制的主要免疫细胞和细胞因子VEGF作一综述。

1 VEGF

VEGF是一种血管内皮细胞特异性有丝分裂原，由角蛋白细胞分泌［2］。在多种组织中，VEGF是促进血管增生的重要的影响因子。VEGF在皮损组织中过度表达，加速血管增生，增加血管的渗透性，引起炎症细胞的迁移。在遗传学方面，通过对银屑病病人和正常人的对比研究发现，基于VEGF基因单核苷酸多态性的新生血管的构造决定了银屑病的易感性。另外，VEGF启动子与银屑病的新症状之间存在密切的联系。在生理条件下，VEGF能够促进来源于动脉血管、静脉血管和淋巴管的内皮细胞分裂增生，增加血管通透性，并对炎症细胞和内皮细胞有化学趋化作用，加重银屑病皮损处的炎症反应，促进银屑病的病理进程［3］。此外，VEGF还可通过自分泌作用引起KC增殖，以及通过旁分泌作用调节皮肤血管的自我平衡。VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）有3种，同属酪氨酸激酶受体。VEGFR－1与VEGFR－2表达基本局限在内皮细胞上，均为跨膜受体，VEGF与两受体中任一个结合后产生细胞内的信号转导，VEGF的信号转导过程对生理性和病理性的血管生成有关键作用。在银屑病皮损的KC中，可以检测到VEGFR－1和VEGFR－2。在体外研究中，发现银屑病病人KC的VEGF分泌量明显增加，非皮损处KC的VEGF分泌量与皮损处有明显差异。近年来，通过对银屑病面积与严重性指数（psoriasis area and severity index，PASI）和VEGF及其受体在血清中的浓聚物的研究发现，银屑病病情越重，PASI评分越高，血清VEGF水平越高。VEGF在皮损组织中的水平远远高于正常皮肤，并且VEGFR－1与其发病机制的联系更为紧密，为治疗提供了新靶点［4］。

2 T细胞

目前认为银屑病是一种由浸润皮肤的T细胞引发并持续存在的慢性、炎症性疾病。CD4＋T淋巴细胞接受抗原刺激后首先分化为Th0细胞，Th0细胞继续分化为Th1、Th2和Th3三种细胞亚群，Th0细胞在特定条件下也可极化成Th1或Th2细胞。银屑病发病机制的关键是T细胞活化，由活化T细胞产生的淋巴因子刺激表皮增殖，而增殖的KC又释放其他细胞因子，进一步增强活化的T细胞的作用［5］。活化的T细胞可分泌一系列细胞因子，如IL－2、IL－6、IL－8、IFN－γ和TGF－α等，这些细胞因子刺激邻近的KC、单核吞噬细胞和内皮细胞等通过自分泌或旁分泌的方式分泌细胞因子，产生级联放大作用。研究发现，皮损组织内T淋巴细胞活化是银屑病表皮过度增殖的介体，银屑病皮损与T细胞的表皮浸润和活化同时存在，浸润的T细胞减少或消失先于皮损的消退。银屑病病人皮损组织中存在着特定类型的T细胞亚群。人体的T细胞各亚群均属免疫调节细胞，在维持免疫平衡上起重要作用。调节性T细胞与效应性T细胞之间的平衡对于维持正常免疫功能极为重要。调节性T细胞可抑制自主活化的T细胞，并有效维持自身耐受。调节性T细胞表达高水平的FOXP3、细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原、CD103、糖皮质激素诱导的TNF受体相关基因等［6］。银屑病病人外周血及皮损组织中CD4＋CD25＋调节性T细胞的抑制能力降低，导致效应性T细胞的活性增强。另外，银屑病症状与Th1／Th2细胞因子失衡有关，受损皮肤的真皮乳头层聚集了大量的CD4＋T细胞和少量的CD8＋T细胞［7］。CD4＋T细胞在皮肤局部聚集，同时分泌Ⅰ型细胞因子，为CD8＋T细胞进一步活化提供了基础，CD8＋T细胞的活化最终触发了银屑病复杂的级联反应。Hedrick等［8］研究发现，一群主要分泌IL－17、不同于Th1或Th2的新型CD4＋T细胞亚群Th17细胞及其分泌的IL－12、IL－23在银屑病的炎症反应中发挥重要作用，银屑病炎症皮肤的趋化因子受体CCR6和CCR3也由Th17细胞分泌。最初发现，Th17细胞可产生IL－17A，并与自身免疫性的炎症反应进程有关。后续研究证实，Th17细胞也可以产生IL－22和TNF－α等细胞因子［9，10］。

3 DC

研究发现，银屑病的发病机制与DC有密切的关系。DC是目前已知功能最强的抗原提呈细胞，来源于骨髓造血干细胞，以未成熟的形式存在于循环系统中并广泛分布于外周组织。外周血和组织中未成熟的DC受到免疫刺激后，迁移至二级淋巴组织中，发育为成熟DC。皮肤内共有3种DC细胞：朗格汉斯细胞（Langerhans’cell，LC）、类浆细胞样DC（plasmacytoid DCs，pDCs）和髓样DC（myeloid DCs，mDCs）。LC作为表皮中特殊的DC，在诱导迟发型超敏反应过程中起重要作用，是细胞免疫的关键环节。LC产生的细胞因子IL－12、IL－20和TGF等明显增多，从而激活大量T细胞，引发银屑病。Fujita等［11］研究发现，LC和真皮的DCs可明显诱导外周血T细胞和初始CD4＋T细胞分化成产IL－22的CD4＋CD8＋T细胞。在银屑病的炎症反应中，pDCs和mDCs的数量会增加。银屑病皮损中，产生大量的pDCs、成熟及非成熟的DC以及炎症树突状上皮细胞，另外还存在一种特殊类型的CD11c＋，表达DC成熟标志物CD83及树突细胞溶酶体相关膜蛋白（lysosome associated membrane protein，LAMP）。此外，炎症DC还分泌TNF、IL－12、IL－23和诱生型一氧化氮合酶（iNOS）［12］。Mahiques等［13］研究发现，10名银屑病病人给予TNF－α依那西普，剂量为50mg／周，连续12周，可改善临床症状，减缓皮损组织的炎症浸润。IL－12和IL－23能刺激记忆T细胞分泌IFN－γ，IFN－γ进一步诱导KC产生促炎症趋化因子C－X－C基序配体9（C－X－C motif ligand 9，CXCL9）、CXCL10、CXCL11，参与T细胞的活化、迁移以及在银屑病皮损局部的浸润，在KC的增殖中发挥关键作用。因此IFN－γ是免疫和炎症反应中一个非常重要的细胞因子，可能是银屑病发病最重要的启动因子。另外，IFN－γ、TNF－α也可诱导内皮细胞和KC黏附分子的表达，并使之与白细胞相互作用，导致白细胞溢出至炎症部位，通过皮肤基质迁移至表皮。IL－12促进1型CD4＋T淋巴细胞增殖，IL－23可促进Th17细胞的增殖。在此复杂的炎症级联反应中，TNF－α对于介导银屑病皮损的发生有重要作用。IL－23刺激记忆T细胞分泌IL－17，可诱导内皮细胞和上皮细胞的TNF－α、IL－1β和IL－6的表达，此外IL－17也可刺激趋化因子CXCL1、CXCL5、IL－8、C－C基序配体2（C－C motif ligand 2，CCL2）和CCL7的产生，这些趋化因子与炎症反应中的中性粒细胞募集有关［14］。由此可见，IL－17、IL－22、IL－23、IL－6和IL－8等细胞因子对于银屑病发病机制及其病理改变都有一定的促进作用。

目前银屑病感染率为2%～3%，发病原因仍不清楚，参与银屑病皮损部位免疫反应的细胞主要为淋巴细胞、KC和抗原递呈细胞等。在该病的发病机制中，除了涉及各种免疫细胞和细胞因子，还与多种基因相关。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）定位于染色体6p21.3区。CDSN基因表达于分化的KC中，编码与颗粒细胞层成分同源的蛋白质。人内生逆转录酶病毒K脱氧尿苷酸酶（HERV.KdUTP）也是银屑病的一个易感基因，在病人的正常皮肤、皮损处和外周血中均有表达。此外，各种炎症介质IL－1、IL－10、IL－22和5－羟色胺也与银屑病的发生、发展有密切关系。对于银屑病的发病机制以及寻找新的治疗靶点需要更深入的研究。

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