强直性脊柱炎患者外周血辅助性T细胞亚群变化及药物干预

齐亚军，刘　健

(安徽中医药大学第一附属医院风湿科，合肥 230031)

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种主要侵犯脊柱并可不同程度累及骶髂关节和周围关节的慢性进行性炎性疾病，好发于20～30岁的青壮年男性。其病变特点为病变易累及骶髂关节，椎间盘纤维环及其附近韧带常发生钙化，不及时诊治可发生脊柱强直和关节严重畸形。AS髋关节受累常见，国内学者研究发现，我国AS髋关节受累率约60%，髋关节严重畸形改变患者将终身残废，丧失劳动力，生活质量明显下降[1]。因此，积极探索AS的发病机制已成为国内外迫在眉睫的研究热点。迄今研究发现，感染、遗传和免疫等因素与AS的发生关系密切，但其确切的发病机制仍尚未明确。近年来研究表明，辅助性T细胞(T help cell，Th)各亚群之间的失衡在AS发生、发展中起着重要作用。现就Th细胞亚群在AS中的变化及药物干预最新研究进展作一综述。

AS中Th细胞亚群变化

CD4 Th作为T细胞中的一个重要群体，因分泌的细胞因子不同而被分为多个亚群。根据功能和分泌的细胞因子划分，主要Th细胞亚群包括Th1、Th2、Th17及调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)4种。

Th1细胞

Th1细胞主要分泌白介素(interleukin，IL)-2、IL-12、干扰素(interferon，IFN)-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TNF-β等细胞因子，其主要效应功能是增强吞噬细胞介导的抗感染机制，特别是抗细胞内寄生菌感染。

IL-2：IL-2是所有T细胞亚群的生长因子，具有广泛的生物活性，可促进活化B细胞增殖，故为调控免疫应答的重要因子。马莉等[2]的研究结果表明，AS患者血浆IL-2水平显著低于健康对照组。

IFN-γ：IFN-γ是防御感染的重要细胞因子，在Th1免疫应答中起主要作用，可上调Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化。AS患者血清IFN-γ水平显著高于健康对照组，AS病情活动组IFN-γ表达水平较病情稳定组显著增高[3-5]。

TNF-α：TNF-α是一种多肽细胞因子，参与多种生理和免疫过程的重要介质。在生理情况下，TNF-α具有调节免疫应答，促进细胞分化，参与机体免疫应激反应等多种生物活性；在病理情况下，机体分泌TNF-α含量过多或过少都会产生一系列的免疫病理反应过程，造成机体的免疫病理损害。

AS患者血浆TNF-α水平显著高于健康对照组[6-7]；而梅杨等[8]研究表明显著低于健康对照组。李军霞等[9]发现难治性AS患者外周血TNF-α水平高于健康对照组，与Bath强直脊柱炎疾病活动指数(Bath ankylosing spondylitis disease active index，BASDAI)、Bath强直脊柱炎功能指数(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、Bath强直性脊柱炎衡量指数(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index，BASMI)评分、夜间痛、红细胞沉降率和C反应蛋白呈正相关。AS患者膝关节滑液中TNF-α含量比健康对照组明显升高[10]。

TNF-β：TNF-β是T淋巴细胞在抗原或有丝分裂原刺激下所产生的淋巴因子，可以诱导自身及IL-1、IL-6等细胞因子，广泛参与炎性反应及免疫系统的发育和调节。AS患者血清中TNF-β的含量与BASDAI、红细胞沉降率、C反应蛋白均无相关性[11]。与健康对照组相比，AS组TNF-β水平稍有下降，但差异无统计学意义[12]。

Th2细胞

Th2细胞分泌IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子，其主要作用是增强B细胞介导的体液免疫应答。

IL-4：IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物学特性是刺激B细胞生长、增强B细胞主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)类抗原的表达、调节造血功能、增强正常休止期T细胞的活性和生长能力。AS患者血浆IL-4水平显著高于健康对照组，活动期AS患者组IL-4水平高于非活动期组，IL-4与BASDAI呈正相关，而与红细胞沉降率、C反应蛋白、病程无相关性[5]。

IL-6：IL-6是一种多效性前炎性细胞因子，主要通过两种途径传导信号，一种是传统的信号传导途径，即IL-6与膜连接的IL-6Rα结合，随后与膜连接gp130结合；另一种反信号转导途径，即IL-6与可溶性受体(sIL-6Rα)结合，进而与gp130连接，并通过gp130传导信号。IL-6是比红细胞沉降率、C反应蛋白更敏感的炎性指标。AS患者血清中的IL-6含量明显高于健康对照组，IL-6含量增高，与疾病活动度BASDAI、红细胞沉降率、C反应蛋白无相关性[7，11]。李国青等[10]发现AS患者膝关节滑液中IL-6含量比健康对照组明显升高，且IL-6表达水平与AS患者的红细胞沉降率、C反应蛋白、BASDAI呈显著相关。

IL-10：IL-10是一种多效性抑炎细胞因子，不仅能抑制多种免疫活性细胞因子mRNA的转录，而且能抑制激活的单核细胞巨噬细胞产生其他的细胞因子如TNF-α、IFN-γ等。马莉等[2]研究表明，AS患者血浆中的IL-10含量明显高于健康对照组。刘秀婵等[7]研究表明，AS患者关节液和血清IL-10水平明显高于正常对照组；AS患者血清中IL-10水平与红细胞沉降率、C反应蛋白均无明显相关性。

Th17细胞

Th17细胞作为近几年一种新发现的Th细胞亚群，在适应性免疫应答中起着十分重要的作用。Th17细胞主要分泌IL-17A以及IL-17F两种细胞因子。通常情况下，IL-17即指IL-17A，其主要效应功能是在对外来的细菌和真菌的免疫应答中活化中性白细胞，进一步介导炎性反应。AS患者活动期外周血中Th17细胞显著高于健康对照组，而AS稳定期未见明显异常[13]。李国青等[10]研究表明，AS患者膝关节滑液中IL-17含量比健康对照组明显升高，且IL-17平均表达水平与AS患者的红细胞沉降率、C反应蛋白、BASDAI呈显著相关。

Treg细胞

Treg细胞是近年来发现的一种介导特异性免疫抑制的调控性T细胞，主要通过细胞接触和分泌抑制性的细胞因子IL-10与转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β来发挥作用，能抑制效应T细胞增殖，对维持免疫耐受有重大意义。李冬梅等[14]研究发现，AS患者与健康对照组相比，外周血CD4+CD25+CD127low-T细胞与CD4+CD25+FOXP3+T细胞百分率均降低，且二者呈正相关，与红细胞沉降率、C反应蛋白及HLA-B27等均无明显相关性。黄河等[15]研究表明，AS患者外周血中的CD4+T细胞比率及CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+CD127low-T细胞占CD4+T细胞的比率均明显高于健康对照组。

药物干预

慢性抗风湿药

柳氮磺胺吡啶可抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的产生，抑制白细胞运动，从而对AS的免疫病理损伤发生影响[16]。来氟米特可抑制血清中IL-12和IL-15等细胞因子产生，降低自身免疫反应，对AS有一定的疗效[17]。

激素

甲泼尼龙可有效下调Thl细胞功能，抑制促炎因子IFN-γ、TNF-α分泌，从而显著改善AS患者的关节症状和疾病活动性[9]。

生物制剂

目前已使用的主要有针对TNF-α的两种生物制剂为抗TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗(infliximab)和重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。黄烽等[18]采用infliximab治疗活动期AS，临床研究证实，infliximab能显著降低体内TNF-α含量，减少TNF-α对骨膜细胞与软骨细胞的刺激，抑制前列腺素E2和胶原酶合成，从而快速减轻AS疾病活动的临床症状和体征，并具有良好安全性和耐受性。林志翔等[19]发现，对于患有活动性AS的患者，在传统治疗药物基础上加用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白能有效抑制Th1细胞分泌促炎因子TNF-α，迅速改善AS患者的功能、活动范围和生活质量。

中药

植物提取药：白芍总苷可有效降低AS患者血清中IL-6、TNF-α水平[16]。雷公藤多甙可抑制AS患者血清中IL-1、IFN-γ的产生，还可降低血清中可溶性IL-2受体sIL-2R水平[20]。

中药复方：新风胶囊能下调致炎因子IL-1、TNF-α，上调抗炎因子IL-4、IL-10，从而维持AS Th1Th2细胞因子网络的平衡[21]。清热养阴除湿丸可显著降低AS患者外周血中IL-6、TNF-α的水平，纠正AS患者免疫失衡状态[22]。

结　　语

本文对AS患者Th细胞亚群的变化及药物干预进行了论述，可以看出众多Th细胞亚群细胞因子参与了AS的发病过程。虽然Th细胞亚群水平的升高和降低仍存在争议，这可能与所选病例的性别、遗传背景、病程长短、发病阶段、治疗前后等诸多因素有关，但AS的发生、发展、转归与Th细胞亚群的变化有着密切的关系这一点是毋庸置疑的。

当前生物医学研究已表明，细胞因子对机体造成影响最终是通过胞内外信号转导途径来完成的，因此从信号转导途径进行AS药物干预比单纯针对几种细胞因子可能会取得更好的效果。着眼于AS患者Th细胞亚群信号转导途径具体作用机制的研究，有望阐明AS的发病机制以及研发治疗AS更加有效的药物。

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