抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎神经损害的病理和临床特点

林　森，张　文

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100032)

抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相关性血管炎是一类以小动、静脉和毛细血管受累为主的全身多系统、多脏器损害的疾病。根据2013年最新公布的血管炎分类标准，ANCA相关性血管炎包括显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis， MPA)、肉芽肿性多血管炎[(granulomatosis polyangiitis， GPA)；原称为韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis， WG)]和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(esoinophilic granulomatosis with polyangiltis，EGPA)3种疾病。MPA是一种系统性、坏死性、非肉芽肿性、寡免疫复合物小血管炎，以新月体肾小球肾炎和出血性肺毛细血管炎为特征性改变[1]。GPA是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变主要累及上、下呼吸道和肾脏[2]。EGPA的特征是嗜酸粒细胞增多，病理特征为炎性肉芽肿，伴有中至小血管的血管炎，以哮喘和肺内游走性阴影为突出表现[3]。神经系统损害是ANCA相关性血管炎的常见症状，不同血管炎神经系统受累的发病率各不相同，部分患者以神经系统损害为首发症状，但在临床中较易被忽视。本文主要介绍ANCA相关性血管炎神经受累的病理基础和临床特点。

病理基础

ANCA相关性血管炎脏器损伤的共同病理基础为节段性坏死性小血管炎，血管各层均有淋巴细胞浸润，伴血栓形成。GPA在炎性血管周围有肉芽肿形成，常累及副鼻窦、肺间质和肾小球。MPA患者存在微小血管炎而不伴有肉芽肿，主要累及肾小球和肺血管。EGPA病理学特点为组织中有嗜酸粒细胞浸润和肉芽肿形成。ANCA相关性血管炎急性期病理表现为动脉壁纤维素样坏死，中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸粒细胞浸润。亚急性期和慢性期表现为血管内弹力层和内膜增生，血管壁及周围组织纤维化、增厚，管腔狭窄或闭塞[4-5]。恢复期管腔可机化再通。上述血管病变如发生在神经滋养血管则出现相应的神经系统症状。神经系统受累可分为周围神经和中枢神经受累，中枢神经受累包括脑、脊髓和第1、2对颅神经病变，周围神经受累包括外周神经和第3至第12对颅神经。

周围神经损害的病理基础

MPA、GPA及EGPA的组织病理学表现相似。由于神经表面小动脉炎性反应、闭塞导致神经缺血性损伤，进一步引起束状神经纤维变性和髓鞘纤维减少。上述病变以运动神经较突出，感觉和交感神经节及脊髓前后角受累较轻。受累的血管主要为神经外膜直径在30～300 μm的小动脉，神经内膜动脉很少受累。神经纤维损伤的突出特点是轴突变性，有髓纤维的减少或丧失，神经纤维密度明显减低，有髓鞘的神经纤维密度可减少至正常的19～14，无髓鞘的纤维密度也严重减少，符合沃勒变性(华勒变性)的病理特征。一般四肢远端神经损伤较近端重，神经纤维密度减低更突出[6]。脱髓鞘改变相对较轻，偶见再生丛。Hawke等[7]报道的34例血管炎周围神经病患者，轴突变性在80%以上的有21例，其中全部轴突均有变性的7例。几乎所有血管炎神经损害患者腓肠神经血管壁均有免疫球蛋白、补体C3和纤维蛋白原沉积，或者仅有补体C3或纤维蛋白原沉积[8]。

中枢神经损害的病理基础

ANCA相关性血管炎的中枢神经受累相对较少，不到15%[9]，因取材困难故并无确切数字。血管炎主要累及软脑膜和大脑皮层的中小动脉血管壁，较少累及静脉和微静脉。病理基础包括两方面：(1)颅内小血管炎导致血管闭塞和微小动脉瘤形成，进一步引起脑梗死和动脉瘤破裂出血。(2)坏死性肉芽肿炎性病变导致颅内器官组织坏死、损伤以及压迫症状。颅内血管炎的病理具有多变性，同一个脑标本内可见处于不同时期及不同类型的血管炎改变，既可看到急性期大量中性粒细胞的炎性渗出和纤维素样坏死而导致的局部脑组织坏死，又有慢性期淋巴细胞和多核巨细胞浸润、肉芽肿形成引起的脱髓鞘病变，病程较长的患者则可见到以疤痕组织形成为主的稳定期表现[10]。ANCA相关性血管炎的中枢神经损害以中脑，脑膜或颅神经和蛛网膜及脊髓等部位常见。

临床表现

神经系统损害是ANCA相关性血管炎常见的临床表现之一，部分患者甚至以神经系统损害为疾病的首发症状。3种ANCA相关性血管炎的周围神经病变表现相似。起病形式可以是急性、亚急性或慢性隐匿起病，临床多表现为受累神经或肢体剧烈的灼烧样疼痛伴感觉迟钝，痛温觉、深感觉缺失，感觉异常，此外还可出现肌无力、肌萎缩和感觉性共济失调。文献报道，85%的周围神经受累患者的起始症状为感觉异常或疼痛，肢体无力仅占15%，病程进展后可表现为感觉和运动均受损；受累神经多发性单神经病占80%，多神经病占20%，下肢较上肢更易受损伤[11]。神经肌肉电生理检查提示，神经传导速度异常，主要表现为轻至中度运动传导速度减慢和肌肉动作电位波幅减低；有些患者可有神经传导阻滞；约有13患者下肢肌肉动作电位完全消失，45的患者腓肠神经动作电位消失；多数患者存在感觉传导速度的异常，主要表现为一个或多个感觉神经动作电位消失[12]。

中枢神经病变的患者约60%呈急性或亚急性起病，但也有患者可呈缓慢进展的智能衰退，以及局灶性神经损害的病程，在疾病的早期症状可自行缓解[13]。最常见的症状是头痛，据文献报道其发生率约为58%。其他常见临床表现为偏瘫、下肢轻截瘫、四肢瘫、偏身感觉障碍、偏盲、抽搐等局灶性脑部损害症状，也可出现精神症状、人格变化、意识障碍，甚至昏迷等多灶性、弥漫性损害的症状。颅神经损害常累及面神经和外展神经，出现周围性面瘫、眼球运动障碍等。少数患者可有脊髓损害[14-15]。血管炎还可导致脑出血或蛛网膜下腔出血[15]。

GPA神经系统损害

10%～45%的GPA患者在病程中出现神经系统病变，多为周围神经病变。颅神经受累占5%～10%，脑血管炎占3%～5%，脑膜炎占1%～4%[16-19]。神经系统受累常发生在疾病活动期，可合并发热、乏力、食欲减退、体重下降及其他系统受累表现。GPA神经损害以周围神经病变常见，多发性单神经炎或多神经炎是主要病变类型，表现为肢体麻木、疼痛和运动障碍。北京协和医院报道GPA患者中52%发生神经系统病变，其中单纯周围神经损害者占69%，单纯中枢损害者占25%，既有周围又有中枢损害者占6%[20]。颅神经损害在GPA较MPA、EGPA更常见，其中以听神经受累致神经性耳聋最多见，动眼神经受累可出现眼球运动障碍、复视、视力障碍或视野缺损。少数患者可出现多颅神经麻痹。我国GPA患者所致颅神经损害较国外常见，主要以耳聋、复视和多颅神经麻痹常见[20]。

GPA致中枢神经损伤主要因为肉芽肿组织压迫，其次为血管炎病变导致，包括以下3方面：(1)肉芽肿病变压迫可导致视神经或视网膜缺血、失明。(2)脑血管炎所致临床表现多种多样，包括偏瘫、癫痫、意识障碍、认知能力异常或痴呆。也可发生颅内或蛛网膜下腔出血，或动静脉血栓形成导致的脑缺血或脑梗死。(3)肉芽肿病变包括眼部(球后)肿物致患者眼痛、眼球突出、眼球运动障碍、视神经萎缩或失明。垂体肉芽肿病变导致垂体增大、垂体后叶功能低下(尿崩症)或高泌乳素血症。硬脑膜受累导致慢性增生性硬脑脊膜炎，表现为剧烈头痛，一般镇痛药物无效，糖皮质激素可减轻。半数慢性增生性硬脑脊膜炎患者合并颅神经麻痹、癫痫、器质性脑病、偏瘫或截瘫[18，21-22]。中枢神经损害表现包括无菌性脑膜炎、增生肥厚性硬脑膜炎、脑梗死、癫痫发作、蛛网膜下腔出血和视神经炎、视力下降等[23]。

MPA神经系统损害

28%～30%的MPA患者出现神经系统病变，多为周围神经损伤，11%的患者有中枢神经受累表现[24]，周围神经损害多表现为多发性单神经炎或多神经病变，颅神经损害者少见。中枢神经系统损害主要表现为脑实质病变，癫痫和意识障碍多见。也有中枢神经和周围神经同时受累者。据北京协和医院统计，MPA患者表现为周围神经损害的占72%，中枢神经占12%，中枢神经和周围神经同时受累占16%[20]。

EGPA神经系统损害

EGPA患者神经系统损害在ANCA相关性血管炎中比例最高，国外报道发生率为70%～90%，北京协和医院报道的比例为87%[20]。EGPA神经损害绝大多数为周围神经损伤，表现为多神经炎和多发性单神经炎。受累神经主要见于坐骨神经及其腓侧和胫侧分支，桡神经、尺神经和正中神经较少累及；感觉异常比运动障碍更常见，尤其对于疾病晚期出现的周围神经受累。患者可出现手套袜套样感觉减退、足下垂等。少数EGPA患者可出现Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ颅神经麻痹。中枢神经系统较少累及，仅占神经系统受累的 10%～30%，表现为中风、弥漫性缺血损伤、大脑皮质功能紊乱、脑出血、脑梗死等[25-26]。

诊　　断

对于已明确诊断ANCA相关性血管炎的患者，均应进行神经系统专科的问诊和查体。当疑诊血管炎合并周围神经病时，应行肌电图和神经电生理检查，确定神经受累的分布和严重程度。腓肠神经活组织检查是诊断ANCA相关性血管炎周围神经病最直接且可靠的手段，临床疑有血管炎周围神经病者，约50%可通过腓肠神经活检发现血管病变。即使电生理检查示腓肠神经正常，活检后仍可能发现血管炎改变。

对于中枢神经受累的患者，脑组织活检虽对脑部病灶的诊断有决定性意义，但实际操作较为困难。其他相关辅助检查也对诊断有帮助，包括(1)脑脊液检查：80%的患者有异常，脑脊液压力正常或升高；细胞数增高或正常，以淋巴细胞增多为主；糖和氯化物含量正常，蛋白增高。特异性虽不强，但可排除感染。(2)脑电图：约81%的患者有异常，多呈非特异性弥漫性慢波。(3)脑CT或磁共振检查：不同患者表现差异大。多数有大小不等的低密度缺血病灶或梗死灶，弥漫性硬脑膜增厚，可呈不对称性强化。磁共振检查诊断脑血管炎的敏感性较高，但特异性不强。(4)脑血管造影：对诊断ANCA相关性小血管炎意义不大，可因受累血管管径太小而呈阴性结果[27-28]。

治　　疗

对于神经受累的ANCA相关性血管炎患者，应综合患者全身各脏器受累及疾病活动性、严重性等情况，积极控制原发病，并辅助以扩血管和营养神经等对症治疗。糖皮质激素仍为诱导缓解的一线用药。急性活动期可根据病情采用足量激素甚至大剂量甲泼尼龙冲击治疗，病情得到控制后逐渐减量。尤其有肺、肾脏损害需联合免疫抑制剂治疗。环磷酰胺为首选药物，其他如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等药物可作为缓解后维持治疗的药物[29-30]。活动期时，还可静脉应用人免疫球蛋白或行血浆置换等。常规治疗无效的难治性患者可选用生物制剂，如抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)和抗肿瘤坏死因子单抗等。文献报道对于合并周围神经和中枢神经损害的ANCA相关性血管炎患者，利妥昔单抗有良好疗效[16，31-32]。

预　　后

合并神经系统损害的ANCA相关性血管炎患者经治疗后多数临床症状明显改善，但也有死亡的病例报道[33]，MPA相对预后差。神经系统损害并非这类疾病死亡的主要原因，但由于多数患者发生神经系统损害时常合并其他重要脏器的病变，因此积极治疗可改善长期预后和提高生活质量[31]。

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