刘桂兰教授治疗宫颈上皮内瘤样病变经验浅谈

王亚丽 指导 刘桂兰

(黑龙江中医研究院·150036)

子宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第二位的最常见的恶性肿瘤。据世界范围内统计，每年新发生宫颈癌50 万左右，其中80%病例发生在发展中国家，我国每年新发现宫颈癌13.15 万，占世界宫颈癌新发病例总数的28.8%。近几年一些国家和地区宫颈癌的发病和死亡有上升趋势，常发生于25～35 岁妇女，年轻患者开始增加。有随访研究发现，CIN Ⅰ中约36.3%向正常逆转，约40.6%进一步恶变发展，6%～15%可转为癌；CIN Ⅱ中约11.7%逆转，60.6%进一步发展，13%～30%在三年左右可转为癌；CIN Ⅲ中约29%～45%在1年转为癌[1]。因此，宫颈癌的防治关键在于防癌普查和癌前阻断。为此，寻找安全有效的药物治疗方法非常必要。

1 CIN 的诊断

关于本病的诊断，目前提倡三阶梯式诊断程序：细胞学——阴道镜——组织病理学。组织病理学检查是诊断的第三阶段，一般讲应该是诊断的金标准。宫颈上皮内瘤变分为三级：CIN Ⅰ：即轻度不典型增生。上皮下1/3 层细胞核增大。CIN Ⅱ：即中度不典型增生。上皮下1/3-2/3 层细胞核明显增大。CIN Ⅲ：即重度不典型增生和原位癌。病变细胞几乎或全部占据上皮全层[2]。

2 CIN 的西医病因分析

CIN 是一种感染性疾病，目前公认的CIN 危险因素依次为：（1）HPV 感染，特别是高危型的HPV16、HPV18 感染与CIN的发生有明显关系。有报道CIN Ⅰ中HPV 的检出率为30%，CIN Ⅱ中为65%，宫颈癌中几乎都可以找到HPV(99.8%)，而在正常妇女中HPV 感染者不足4%。几乎所有子宫颈癌病例均与感染人乳头状瘤病毒相关。（2）单纯疱疹病毒Ⅱ型（HSV Ⅱ）感染使发生CIN 的危险增加2 倍，原位癌增加8 倍。其他与宫颈癌有关的性传播疾病还有梅毒、淋病、滴虫、沙眼衣原体、人巨细胞病毒等。有报道宫颈癌患者中衣原体感染较正常妇女高3 倍，衣原体感染者42.6%发展为CIN Ⅲ。（3）性行为，初次性行为年龄低、多个性伴与CIN 密切相关。丈夫多个性伴或者性伴有STD（性传播疾病）、CIN、宫颈癌者，其妻患宫颈癌的危险升高。此外吸烟、口服避孕药、免疫过度、社会经济状况与职业以及有生殖道肿瘤史等都是本病的危险因素[1]。

3 CIN 的西医治疗方法

3.1 药物治疗

目前大多数医生采用抗病毒、杀菌消炎等局部用药，如阴道洗剂、栓剂等。爱宝疗：其作用如下：是由炎性破坏或病毒侵入至破损的鳞状上皮凝固脱落；维持阴道酸性环境，消灭阴道的各种病原微生物，保护生理菌群的生长；还可以引起血管收缩而达到止血目的。卞美璐等[3]建议用爱宝疗治疗CIN Ⅰ等。

3.2 物理治疗

3.2.1 电凝术（electro coagulation diathermy） 国外对此报道颇多。其治愈率97.3%，与病变深度、范围、程度无关。但此法对技术设备均有一定要求，且需要麻醉条件。

3.2.2 激光术（lasersurgery） 利用激光对生物组织的热效应、光化学效应及压力效应，产生凝固性坏死，破坏病变细胞。一次治愈率为70%-80%不等，二次治愈率可达100%[1]。

3.2.3 冷冻术（cryotherapy） 为一种简便易行、经济有效、副作用小的常用保守治疗方法。各地报道治愈率为62%不等[1]。适用于病变级别低、范围小及有生育要求的妇女。但各种报道在比较冷冻与激光后，认为选择后者较佳。

3.2.4 电熨术（electrocautery） 依靠高热直接烧伤病变组织，使之坏死脱落。是一种常用的安全可靠且简便有效的方法。有效率可达90%～95%。但术后易发生出血和宫颈狭窄。

3.2.5 微波术（microwave coagulation） 微波治疗CIN的治愈率可达97.7%，且止血效果好，并发症少，病变易于清楚彻底，愈合时间较短[4]。

以上物理治疗方法的缺点在于治疗范围不确切，不能行病理学检查。

3.3 手术治疗

3.3.1 宫颈锥切术 包括高频电波刀电环圈切除术（loope lectrosurgical excision procedure,LEEP）、冷刀宫颈锥切术（cold-knife conization,CKC）和激光锥切术。虽然治愈率高，但仍然存在病灶切除不彻底、继发出血、感染、宫颈狭窄、宫颈内口松弛等缺点。

3.3.2 子宫全切术 术后复发及病变残存率低，常用于CIN Ⅲ的患者，尤其对已无生育要求的患者。

4 祖国医学对CIN 的认识

中医学古籍中并无本病病名的记载，根据其临床表现和特征，属于妇科“带下病”范畴，亦散见于“崩漏”、“五色带”、“石瘕”、“阴疮”等门中。如唐代孙思邈在《千金要方·妇人方》曰“崩中漏下，赤白带下，腐臭不可近，令人面黑无颜色，皮骨相连，月经失度。”这段详细的描述与宫颈癌晚期的临床表现极为相似。隋代《诸病源侯论》首次提出带下病名“带下病者，由劳伤血气，损伤冲脉、任脉，致令其血与秽液兼带而下也”。早在《内经》中即有“任脉为病，女子带下瘕聚”、“肠覃”、“石瘕”等论述。汉代张仲景在《金匮要略》中论及“少阴脉滑而数者，阴中即生疮，阴中蚀疮烂者，狼牙汤洗之”，所治方法“以绵缠筋如茧浸汤沥阴中，日四便”，与现代阴中纳药方法相一致。

5 中医药治疗CIN 的研究

因病变部位在胞门，目前多采用外治法，应用具有清热解毒，活血散结、祛腐生肌功用的中药散剂或栓剂在局部治疗。亦有口服中药以辅助益气扶正祛邪。郑玉兰[5]采用中药“三品”锥切疗法治疗宫颈非典型增生患者38 例。“三品”由白砒、明矾、雄黄、没药锻制而成；辅助药物鹤酱粉由仙鹤草、败酱草、黄柏、苦参、冰片研制成细末。治疗后病理诊断宫颈非典型增生消失者37 例，占97.37%，提示中药锥切疗法治疗宫颈非典型增生效果非常显著。王勒瑜[6]用宫颈Ⅰ号栓治疗宫颈非典型增生患者21 例。疗前疗后在同一部位活检，发现治疗后全部转变为慢性宫颈炎症。宫颈Ⅰ号栓是由枯矾、雄黄、没药、人工牛黄等中药组成，是通过祛腐生肌、清热解毒、消炎抗感染、提高宫颈组织的免疫功能和改善宫颈局部血液循环等综合因素，促使宫颈癌前病变细胞向正常细胞转变，阻断宫颈癌的发生。郭蒲霞[7]采用中药内服加外用治疗宫颈癌前病变患者74 例，自组方H87-1（内服，活血化瘀、清热解毒。组成：丹参、赤芍、泽兰、仙鹤草、当归、黄芪、川芎、银花、连翘、茯苓、白术、陈皮、紫河车、生草）、H87-2(外用，祛腐生肌。组成：白砒、明矾、仙鹤草、熊黄、鸦胆子、乌梅碳、猪胆汁)、H87-3（外用，清热解毒。组成：紫草、黄柏、黄连、苦参、黄芩、蛇床子、冰片），隔日一次局部用药，同时口服H87-1 方。治疗后分别在1、3、5年重复定位活检，转阴率分别为77.03%、83.78%、71.88%，无1 例发生癌变。

6 刘桂兰教授对CIN 的认识及治疗经验

导师刘桂兰教授在长期的临床工作中，对宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）有较深入的研究，积累了丰富的临床经验。吾师大量收集患者临床资料，通过观察、分析，总结了CIN 的基本病因病机为正气虚弱，下元不足，湿浊邪毒瘀结于胞宫子门并进行辨证施治，从扶正祛邪，利湿解毒化瘀散结着手，组方用药，控制癌前病变既CIN Ⅰ-Ⅱ及肿瘤发生发展速度，甚至逆转本病转归。

6.1 中医病因病机分析

传统中医学并无“宫颈癌”之病名，但类似的论述则很早已散见于“崩漏”、“带下”，“五色带”、“石瘕”等疾病之中，可归属“带下病”。根据祖国医学理论导师认为本病主要病机为正气不足，加之外感湿热淫毒之邪，内袭胞宫，客于胞门，阻碍气血运行，气滞血瘀，湿毒瘀阻，或蕴久化热，损伤任带，湿热毒邪瘀结于胞宫子门而成。《内经》言：“邪之所凑，其气必虚”。一方面是由于“邪之所凑”湿浊邪毒对宫颈的长期刺激的外因，另一方面是“其气必虚”的内因。而外因必须通过内因起作用，若机体正气充盛，脏腑功能健旺，气血运行顺畅，筋脉腠理固密，则虽染邪毒，而不易发为病。《华佗中藏经》曰：“皆五脏六腑真气失而邪气并，遂万病生焉。”因此吾师采用标本兼治，攻补兼施的方法，益气扶正固本，清热利湿解毒，化瘀软坚散结，以改善机体的失衡状态，提高免疫功能。

6.2 导师治疗CIN 的用药特点分析

导师以多年临床经验为基础，针对正气虚弱，下元不足，湿浊邪毒瘀结于胞宫子门之病机，从扶正祛邪，利湿解毒化瘀散结着手，组方用药研制出芪苓抑瘤方为基本方，方药组成：黄芪50g、人参15g、土茯苓30g、白花蛇舌草25g、半夏15g、重楼15g、三棱10g、莪术20g、鳖甲15g。临证时根据兼证再行加减。

6.3 方义分析

黄芪，性味甘，微温；归脾、肺经；功在补气升阳，益卫固表,利尿消肿，托毒生肌。现代药理研究显示黄芪具有增强机体免疫机制[8]、抑菌、抑制病毒及抑瘤作用[9]。人参，性味甘苦、微苦，温；归心、脾、肺经；功在大补元气，益肺、补脾、生津止渴、安神增智。药理研究：具有提高机体免疫力，增加食欲和增强身体素质，从而达到抗癌的作用[10]。两药相伍，益气补血，取扶助正气，祛邪外出的作用，提高人体免疫力。

白花蛇舌草,性味苦、甘，寒；入心、肝、脾三经；功能清热，利湿，解毒。药理研究显示具有抗肿瘤活性[11]。半夏，辛、温，有毒；归脾、胃、肺经。燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结；外用：消肿止痛。重楼，性味苦，微寒；有小毒。归肝经。清热解毒，消肿止痛，凉肝定惊。药理研究显示其提取物不仅能抗炎抗病毒，亦有抑制肿瘤细胞增长的作用[12]。土茯苓，甘、淡，平，归肝、胃经。解毒除湿，通利关节。其所含成分具有明显的利尿、镇痛、抗肿瘤、抗棉酚毒性等作用[13]。四药同用，清热利湿，解毒散结，寒温并用，不伤正气。

鳖甲，性味咸、平；入肝、脾经；功在养阴清热，平肝熄风，软坚散结。现在药理学研究能提高免疫功能，可促进免疫球蛋白形成，延长抗体存在时间。对小鼠移植性肿瘤有抑制作用，对肝癌细胞有抑制作用，恶性肿瘤患者常有低热和内热，现今鳖甲为肿瘤病人常用的中药，既能抗癌，又能提高免疫功能.并对清退低热有利。三棱，味苦，性平，入肝脾经。具有破血行气，消积止痛等功效。药理研究显示具有抗血栓、镇痛、抗肿瘤等作用[14]。莪术，性味辛、苦，温；归肝、脾经；功能破血行气止痛，消积散结。药理作用：抗菌、抗病毒、抗肿瘤及镇痛抗炎[15]。三药均有行散之功，活血散结之中用鳖甲养阴清热，不致活血伤血、耗伤阴血。

7 典型病例分析

7.1 典型病例

汪某某，女，50 岁，2012年03月09日以“合房出血半年，带下量多，有异味”为主诉就诊。妇科检查：外阴发育正常，阴道畅，分泌物量多，色黄，脓性，宫颈柱状，Ⅱ度糜烂，接触出血阳性，上唇见增生物如小指指甲大小，宫口可见豆粒样小赘生物，子宫前位，常大，无压痛，双附件未见异常压痛。查宫颈自动DNA 倍体分析：>5C 细胞77 个，最大为10.3；报告为：可见大量DNA 倍体异常。于月经干净后第三天行阴道镜下活检术并送病理检查，报告为：子宫颈上皮内肿瘤形成（CIN Ⅱ-Ⅲ）；于03月13日沟通后患者开始保守治疗。患者带下量多，色黄，有异味，腰酸较轻微，时觉乏力，口时粘腻，睡眠欠佳，情绪尚可，小便黄赤时涩痛，大便粘腻不爽。舌暗红，苔黄腻，脉弦滑数。中医诊断：带下病（湿毒型）。处方：芪苓抑瘤方加败酱草20g,补骨脂10g，茯神20g,。每日一剂，水煎400ml，分早、中、晚三次空腹温服。嘱注意饮食，月经来潮后复诊。

复诊：患者于4月6日月经干净后复查宫颈自动DNA 倍体分析，>5C 细胞37 个，最大为10.09；报告为：可见大量DNA 倍体异常。患者带下量减少，色秽浊，如米泔样，无异味，无腰酸，乏力好转，口粘腻缓解，睡眠好，情绪好，小便色黄，大便偏稀，仍觉不爽。舌红，苔黄，脉滑数。处方：继续水煎服芪苓抑瘤方减补骨脂，茯神；加薏苡仁10g。服法同上。嘱患者注意饮食，月经来潮后继续复诊。

三诊：05月10日月经干净后复查自动DNA 倍体分析，>5C 细胞1 个，最大为6.70；报告为：可见少量DNA 倍体异常。患者自述无不适症状，精力较好，带下量不多，稍黄，睡眠好，情绪好，大便尚可，小便黄。舌红，苔黄稍干，脉滑数。处方：继服上方。服法同上。嘱患者注意饮食，月经来潮后继续复诊。

四诊：06月14日月经干净后复查自动DNA 倍体分析，>5C 细胞0 个，报告为：未见DNA 倍体异常。患者自述带下量正常，色白，无腰酸，无乏力，睡眠好，情绪好，无口干口粘腻，二便调。舌淡红，苔薄黄，脉滑。处方：继服上方。服法同上。嘱患者注意饮食，连服四个月后复诊进行阴道镜下行病理检查。

五诊：10月15日月经干净后查自动DNA 倍体分析，报告为：未见异常细胞。

病理检查结果为：轻度鳞状上皮内病变。嘱患者每年定期复查。

7.2 分析

上述患者西医诊断为宫颈上皮内瘤样病变（CIN Ⅱ-Ⅲ）。中医诊断为带下病（湿毒型）。经辨证施治，中药给予芪苓抑瘤方加败酱草、薏苡仁以益气扶正，清热利湿解毒，散结化瘀以扶助正气，促邪外出，整体调节患者体质，通过观察实验室指标及患者临床表现灵活用药，疗效显著。同时也使患者的生活质量有所提高。

8 结论

宫颈癌是量变到质变的变化过程，DNA 定量分析以宫颈脱落细胞DNA 含量为客观数据，可以反映出宫颈癌前病变细胞活跃程度及治疗的转归。CIN 这类上皮细胞既具有特异性，且具有双向发展的可能性。国际上普遍存在着对CIN Ⅰ-Ⅱ的过度诊断和治疗问题，对患者生理和心理上造成了很大的压力，因此以预防为主的策略作为降低宫颈癌死亡率的主要途径是简单而有效的。通过中药芪苓颗粒的有效使用如果能成功地治疗发生在子宫颈组织的癌前病变，就可阻断癌前病变发展成子宫颈癌。根据中医的整体观念，辨证施治的理论指导临床，发挥中医药的特色，弥补过度治疗弊端，力图最大限度的提高CIN 的正常转归率。

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