中医治疗特发性肺纤维化的研究进展

潘中良 张念志

（安徽中医学院·合肥 230031）

特发性肺纤维化（diopathic pulmonary fibrosis，IPF）系指特发性肺间质性肺炎（IIP）中病理表现为寻常型间质性肺炎的一种类型，在IIP 中最常见，占47%～71%.临床表现为呼吸困难逐渐加重,伴有刺激性干咳,偶有痰血、体力衰弱、食欲减退、体质量减轻、消瘦等症状。病情进一步发展,最终因呼吸衰竭而死,其预后不良。迄今临床上尚没有一种令人满意的治疗方法。目前传统医学，多数人认为属“肺痹”与“肺痿”范畴。虚、热、痰、瘀痹阻肺络是肺纤维化的基本病机特点。辨证多为气阴两虚、肺肾不足、气虚血瘀、痰瘀互阻、痰热蕴肺等。因此，益气养阴、补肺益肾、宣肺解毒、活血化瘀、益气活血为本病的主要治则。[1］本文就目前传统医学对本病的认识与治疗概况作出简要叙述。

1 中医病名

在中医学中没有与特发性肺纤维化相对应的记载。对于本病的病证归属、病因病机和治则,中医界的认识并不统一。关于以肺痹还是肺痿作为IPF 中医病名一直有较大分歧。由于该病临床表现为咳嗽、咳痰、后期出现进行性加重的呼吸困难等,同时又具有慢性经过或反复发作等特点,故通常都被列入“咳嗽”、“喘证”、“痰饮”、“肺瘘”、“肺胀”等类别之中。而本病具有咳嗽、短气的临床症状,同时在病理上出现肺体萎缩、体积缩小,治疗上采用益气润肺法往往能取得较好疗效,据此推断归属于中医肺痿的范畴较为确切[2］。亦有学者提出肺间质纤维化在病变发展的早、中期,痰瘀闭阻肺络,应属“肺痹”范畴。痹者,痹阻不通是也；后期津枯叶焦,肺叶萎缩,才属“肺萎”范畴。目前界内尚未达成统一病名意见,我们认为本病的分期不同,病情严重程度不同,临床表现有所差异,因此在病名归属上“咳嗽”、“喘证”、“痰饮”、“肺胀”、“肺痿”、“肺痹”均言之有理,无可厚非。主要是在于对该病的临床辨证分析颇为重要。

2 病因病机

传统医学认为此病病因主要包括久病损肺和误治津伤，如痰热久嗽，热灼阴伤，或肺痨久嗽，虚热内伤，耗伤阴津，或肺痈余毒未清，灼伤肺阴，以致热壅上焦，消灼肺津，变生涎沫，肺燥阴竭，肺失濡养，日渐枯萎。或因医者误治，重亡津液，肺津大亏，肺失濡养，发为肺痿。本病发病机理，总缘肺脏虚损，津气严重耗伤，以致肺叶枯萎。病理性质有肺燥津伤、肺气虚冷之分。尤在泾在《金匮要略心典 肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》说：“盖肺为娇脏，热则气灼，故不用而痿；冷则气沮，故亦不用而痿也。”是以其病理表现有虚热、虚寒两类。现代学者借鉴现代医学部分对本病的病因病机研究更加深入。黄珉珉[3］提出本病分期不同,病机亦有所侧重：早期以痰、瘀、热、毒等阻滞肺络最为多见；慢性迁延期病机多属肺络不通、肺气受损、因实致虚、虚实夹杂,以气虚血瘀痰阻之证最常见；晚期多以虚为主,因虚致实,虚实夹杂。吴银根[4］等认为IPF 的病位在肺络，基本病机为肺络痹阻，而肺络痹阻多因肺肾亏虚致络中气血不足，或邪毒入络，络中血行迟滞，络脉失养，痰瘀互结阻于络中而成。李玉盛[5］等认为IPF 为致病因素侵入人体，留滞肺内，损伤肺脏，继而累及于肾，造成肺肾俱虚，病初在气，久则及血，病机涉及气阴虚、痰瘀互结等方面，但总属本虚标实，本虚为肺肾气阴两虚，标实为痰瘀蕴肺，而以本虚为主。

总之,本病难以用单一病机来阐释,故近现代医家对本病的病因病机认识也是仁者见仁,智者见智。简而曰之,病机不出陈无择之“三因学说”。

3 辨证论治

赵兰才等将本病分为早中晚三期,各期又有夹感发作与慢性迁延之别,夹感发作时可见风寒痰阻及风热痰壅等标实之候。病程早期以肺脾气虚、痰瘀阻肺证候较多见；中期分肺肾阴虚、痰热瘀阻证候和肺肾气阴两虚、痰瘀阻络证候；晚期多见脾肾阳虚、瘀血水犯证候[6］.李辉等[7]观察应用益气活血通络汤(生黄芪、莪术、党参、川芎、全蝎、杏仁等)随证加减治疗气虚血瘀证肺纤维化患者30 例,治疗结束时,可见到咳嗽严重程度、呼吸困难严重程度的改善和运动耐量的增加,对患者的血氧饱和度具有一定的改善作用；对作为IPF 疾病特征主要方面的弥散功能的进展有一定的延缓作用,大部分患者在治疗结束时,胸部CT 未见明显进展。刘玉庆等[8］认为肺纤维化的发病初期即见肺脾两虚，肺肾气虚，正气不足尤其是肺气亏损贯穿疾病始终，常用补肺益气方剂首推“玉屏风散”。而瘀血不仅是肺纤维化的病理产物，反过来又将进一步加重病情，应注重活血法的运用。殷明伟[9］等根据缓解期、发病期的不同，分别采用扶正祛邪或攻补兼施的治疗方法。缓解期以滋补肺肾为基本治法，祛瘀化痰兼而行之；发病期宜清热解表，宣肺化痰，并随证加减治疗。

4 中药治疗特发性肺间质纤维化的现代研究

4.1 实验研究

4.1.1 单味中药研究 活血化瘀法是IPF 的主要治疗方法。总结目前中医治疗IPF 现状,无论临床或实验研究,无论单味药或复方,大部分与活血化瘀有着密切的关系。三七总苷(PNS)是以五加科人参属植物三七为原料提取的有效成分。李学军等[10］通过气管内注射博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型，观察PNS 对肺纤维化的影响。实验结果表明，PNS 处理的大鼠，其血浆中巨噬细胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein － 1α，MIP － 1α) 、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemo attractant protein 1，MCP － 1) 含量及肺泡灌洗液中各种炎性细胞和Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量明显降低，提示PNS 可通过抗脂质过氧化作用，改善肺部微循环；抑制炎性细胞的渗出与趋化，减少细胞因子的产生与释放；抑制肺成纤维细胞增殖，减少胶原的合成分泌；增强胶原酶活性，促进已合成的胶原的降解，从而达到抑制肺纤维化的作用。赵青文等[11］以静脉滴注红花注射液治疗特发性肺纤维化患者19例,2个月后观察VC、肺总量(TLC)、FEV1、最大通气量(MVV)、一口气弥散量(TLCOSB)、动脉血氧分压(PaO2)的变化,并记录呼吸困难、刺激性干咳、消瘦、乏力等临床症状的好转情况。结果：所有患者临床症状均有不同程度缓解,X 线胸片双下肺阴影较治疗前减少且变淡。与治疗前比较,各项指标均升高,其中VC、FEV1、MVV、TLCOSB 差异均有统计学意义(P<0.05)。肺气亏损贯穿IPF 疾病发生发展的始终，故治疗常用补益肺气药，如黄芪、人参。黄芪是大补宗气的主药,在肺纤维化的研究中我们注意到多数中药配伍中使用了黄芪,在肺纤维化的形成和发展过程中黄芪发挥着极为重要的作用,研究发现黄芪具有调节免疫、清除自由基的作用,对抗体形成细胞有双向调节作用,可减轻肺泡炎,从而阻抑肺纤维化的形成。张平等[12］采用气管内注射博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型，研究黄芪甲甙对实验性肺纤维化大鼠肺组织中组织蛋白酶B的影响。实验结果表明，黄芪甲甙可能通过抑制组织蛋白酶B的过度表达，减少肺组织上皮细胞和内皮细胞的凋亡，从而减轻纤维化程度，对实验性大鼠肺纤维化具有良好的治疗作用。

4.1.2 中药复方研究 陆雄等[13］探讨扶正化瘀方对肺纤维化的干预机制。用BLM 建立肺纤维化模型，大鼠经造模后随机分成3 组，模型对照组、扶正化瘀方组、甲泼尼龙组，分别观察各组大鼠的死亡率、肺系数、肺组织羟脯氨酸水平以及肺组织形态学变化。结果显示，与模型对照组比较，扶正化瘀方能显著降低大鼠肺系数和肺组织羟脯氨酸含量，电镜观察肺组织结果显示，扶正化瘀方组可见较多的Ⅱ型肺泡细胞增生，说明扶正化瘀方能显著改善BLM 诱发肺纤维化大鼠的肺部病理变化，具有明显的抗肺纤维化作用。其治疗机制可能为通过增加Ⅱ型肺泡细胞增生来减轻肺纤维化程度。林庶茹等[14］通过博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型，观察抵当汤合小陷胸汤化裁方对血清透明质酸及Ⅳ型胶原含量的影响。实验结果表明，抵当汤合小陷胸汤化裁方能明显降低肺间质纤维化大鼠血清中透明质酸及Ⅳ型胶原含量，影响细胞外基质合成，从而治疗肺纤维化。

4.2 临床研究

4.2.1 中药复方制剂研究 翁恒等[15］用经典名方麦门冬汤加生晒参(组成麦冬60g,姜半夏20g,生晒参15g,甘草12g,粳米30g,大枣4 枚)治疗特发性肺间质纤维化,随证加减：气虚者加黄芪30g,制白术30g；阳虚者加干姜12g,蛤蚧1 只；瘀重者加三七参12g,炮山甲粉(冲)9g；痰盛者加川贝16g,胆南星9g；热盛者加黄芩20g,鱼腥草30g。疗效标准依据临床症状变化情况及定量计分判定疗效。症状定量计分法：对本病的胸闷、气短、咳嗽、咳痰、发绀等主症,根据轻、中、重、严重4 级程度,分别计1～4 分,症状消失为0 分。显效：主症积分值减少70%以上,胸闷、气短明显好转；有效：主症积分值减少30%～69%,胸闷、气短好转,轻度活动有气短,咳嗽时作,唇舌稍发绀；无效：主症积分减少不足30%,胸闷、气短甚,静息状态气短、咳嗽常作,发绀明显。结果：32 例中显效3 例,有效23 例无效6 例,总有效率81.3%,获效满意。遆丹阳等[16］将确诊为IPF 的86 例患者分为两组：治疗组为丹参川芎嗪静脉滴注治疗，对照组单用泼尼松的治疗，探讨丹参川芎嗪治疗IPF 的效果以及可能的治疗机制，结果表明，治疗组在对干咳、胸闷、气短、进行性呼吸困难等方面的疗效显著高于对照组。IPF 可能的治疗机制是它可以对抗脂质过氧化反应抑制FB 的增生。郭素芳[17］按照IPF发生发展的进程分为6 型论治：风热犯肺型，方用桑菊饮合竹叶石膏汤加减；痰热壅肺型，方用麻杏石甘汤合五味消毒饮加减；肺气虚血瘀型，方用八珍汤加减；气阴两虚、血脉瘀阻型，方用生脉散合天王补心丹加减；心脾肾阳虚、水泛血瘀型，方用真武汤合苓桂术甘汤加味；阴阳俱虚型，方用参附汤合生脉散加味。赵永胜等[18］采用益肺活血汤（药物组成：人参、陈皮各10g，蛤蚧(冲服)1 对，丹参、黄芪、黄精各30g，当归、地龙各15g）治疗IPF21 例。结果：总有效率90.4%。

4.2.2 中药离子导入治疗 中药离子导入仪是将中频药物导入和中频按摩溶为一体，调制中频电流能促进皮肤电阻下降，扩张小动脉和毛细血管，改善局部血液循环，具有消炎、消肿、镇痛、疏通经络、松解粘连，调节和改善局部循环的作用。目前中药离子导入治疗间质性肺疾病已被临床运用。王湘雨[19］观察中药离子导入治疗弥漫性肺间质纤维化的的临床疗效。采取方法：随机双盲安慰剂对照设计,观察对象按照随机信封分为治疗组和对照组,对照组口服强的松1mg.kg-1.d-1,每经1 个月治疗后减半量,三个月后以5mg/d 维持量治疗,观察4 个月。治疗组口服小剂量强的松；第1 个月为每日10mg 晨起顿服,第2 个月减为5mg 晨服,第3 个月逐渐减量停服,在此基础上用紫草、红花、赤芍、丹参、皂刺等药物行中药离子导入,观察时间为4 个月。两组同时给以相同的营养支持治疗药物,避免使用免疫抑制剂及中药活血化瘀制剂。结果：治疗组临床控制率、显效率及有效率明显高于对照组,无效率明显低于对照组,两组总体疗效有显著性差异(P ＜0.01)。在症状,肺功能等各项观测指标改善程度上治疗组也优于对照组(P ＜0.05)。结论：中药离子导入对弥漫性肺间质纤维化有很好的临床疗效。

5 结语

目前，中医对肺纤维化的认识及中医药在防治肺纤维化的实验研究方面取得了很大进展，特别对中药个别单味药及其提取物防治肺纤维化的疗效机制已有深入研究。在症状缓解、炎症控制、肺功能改善、血流变学改变及延缓病情进展等方面的有一定疗效，但就病名，辨证分型而言尚存在歧义。由于中医药治疗IPF 尚处于探索阶段，目前仍存在许多问题，有待完善。例如，关于本病的未知的发病因素众多，如何从该病的发病诱因出发来预防和治疗间质性肺病，制定统一的辨证分型标准及施治方案,值得我们进一步去探索和思考。此外，本病尚缺乏规范的诊断及辨证分型标准和疗效评价标准。很多对本病的临床研究均为小样本经验总结，缺乏统计学指导下的规范的证候研究。因此还需要进一步严格按照循证医学模式，开展多中心、大样本、随机对照、双盲的药物研究，并对结果进行系统评价，从而更深入地揭示中医药治疗该病的本质,以指导临床用药。

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