阿尔茨海默病伴精神行为异常临床研究

吴盛各 郭华贵 徐 健

1）广东同江医院神经内科一区 佛山 528300 2）广东佛山市第三人民医院 佛山 528041 3）广东佛山市顺德区伍仲珮纪念医院 佛山 528333

阿尔茨海默病是老年人常见的神经系统变性病，是痴呆最常见的原因［1］，部分中重度AD 患者常伴有精神行为症状（BPSD）。抗精神病药（包括经典和非典型抗精神病药）治疗AD 患 者 的BPSD 存 在 许 多 争 议［2］。美 金 刚 在 治 疗AD 的BPSD 方面已经得到国内外学者的认可［3］。本研究将美金刚、喹硫平（非典型抗精神病药）、氟哌啶醇（经典抗精神病药）进行对比，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 所有病例均来自2009-10—2012-06在本院门诊和住院治疗的伴有BPSD 的AD 患者。入组标准：（1）符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3 版（CCMD-3）中AD 诊断标准［4］；（2）年龄60 ～85 岁；（3）BEHAVE-AD 评分≥8 分。排除标准：（1）脑血管疾病等其他脑器质所致智能损害；（2）抑郁症所致的假性痴呆；（3）精神发育迟滞。共入组90 例，入组前由患者或者其监护人签署知情同意书，按病历号采用随机数字分组法分为美金刚组、喹硫平组及氟哌啶醇组。美金刚组30例，男19例，女11例，平均年龄（68.9±6.7）岁，初中及初中以上文化者12例，初中以下文化者18例，痴呆病程平均（6.3±3.0）a。喹硫平组30例，男16例，女14例，平均年龄（69.3±9.4）岁，初中及初中以上文化者8例，初中以下文化者22例，呆病程平均（5.8±3.7）a。氟哌啶醇组30例，男15 例，女15 例，平均年龄（65.3±6.4）岁，初中及初中以上文化者10例，初中以下文化者20例，呆病程平均（5.8±3.7）a。3组性别、年龄、文化程度、病情程度及病程比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 3组均给予基础治疗，包括改善循环、茴拉西坦、B族维生素等治疗。

1.2.1 美金刚组：在基础治疗上给予美金刚片（丹麦灵北制药，注册证号H20060272）口服。第1 周，每天睡前服用5 mg；第2 周，每天早、睡前各服用5 mg；第3 周，早服用5 mg，睡前服用10mg；第4 周，早、睡前各服用10mg；维持该剂量至12周研究结束。

1.2.2 喹硫平组：在基础治疗上给予喹硫平（AstraZeneca UK Limited，商品名思瑞康，药品注册证号：H20080100）口服，初始量为25～50 mg／d，最大量不超过400 mg／d。有失眠者使用少量苯二氮卓艹类，有锥体外系反应者加用苯海索，不合并其他用药。

1.2.3 氟哌啶醇组：在基础治疗上给予氟哌啶醇（国药准字H11020647）口服，初始量为2～4 mg／d，最大量不超过20 mg／d。有失眠者使用少量苯二氮卓艹类，有锥体外系反应者加用苯海索，不合并其他用药。

1.3 疗效观察 疗效观察者均为精神病学专业主治医师。2组患者治疗12周后用痴呆行为量表（BEHAVE-AD）、简易智能状态量表（MMSE）及副反应量表（TESS）评分。用药前和用药6 周、12 周时分别进行肝功能、肾功能及心电图检查，观察和记录不良事件的发生。

1.4 统计学方法 本组数据采用SPSS 13.0统计学软件进行分析处理。计量资料使用方差分析、SNK-q 检验及t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05 示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组脱落率比较 3组入组患者均为30例。美金刚组观察过程中脱落2人，脱落率为6.67%（其中1例因经济原因脱落，1例因为精神症状较为明显加用其他抗精神病药物治疗），实际完成28例；喹硫平组观察过程中脱落3人，脱落率10%（其中1例因经济原因脱落，1例不合作，1例最大用量仍有明显精神症状），实际完成27例；氟哌啶醇组观察过程中脱落6人，脱落率20%（5例无法耐受药物不良反应，1例出现卒中），实际完成24例。

2.2 临床疗效比较 见表1。

2.2.1 组内比较：3组组内治疗前后BEHAVE-AD 评分均有显著差异（P＜0.05），美金刚组治疗前后MMSE评分有显著差异（P＜0.05），但是喹硫平组及氟哌啶醇组治疗前后MMSE评分无显著差异（P＞0.05）。

2.2.2 组间比较：3组治疗后BEHAVE-AD 评分进行两两比较无显著差异（F＝1.44，P＞0.05）；3组治疗后MMSE评分进行两两比较（F＝48.76，P＜0.05），美金刚组MMSE评分明显优于喹硫平组，有显著差异（P＜0.05），美金刚组MMSE评分明显优于氟哌啶醇组，有显著差异（P＜0.05），而治疗后喹硫平组及氟哌啶醇组MMSE评分无显著差异（P＞0.05）。

表1 2组治疗前后BEHAVE-AD、MMSE评分比较 （±s）

表1 2组治疗前后BEHAVE-AD、MMSE评分比较 （±s）

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2.3 不良反应 3组不良反应比较见表2。

表2 2组不良反应发生率比较 ［n（%）］

美金刚组在治疗初期出现轻微的消化道不良反应，主要有恶心、口干等，随着治疗时间的延长，上述不良反应均有不同程度减轻或消失；喹硫平组的不良反应主要有口干、嗜睡、便秘、排尿困难、椎体外系反应、心电图异常等，在口干、嗜睡方面，喹硫平组发生率明显高于美金刚组，两者相比有显著性差异（P＜0.05），在其他方面无显著性差异（P＞0.05）；氟哌啶醇组不良反应主要有口干、便秘、排尿困难、嗜睡、恶心、心电图异常等，在口干、便秘、排尿困难、椎体外系反应等，氟哌啶醇组发生率明显高于喹硫平组，两者相比有显著性差异（P＜0.05），在其他方面无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论

随着中国社会的老年化，痴呆患者明显增多，AD 是痴呆最常见的原因，在临床上以持续进行性智能衰退为特征，但是在疾病的中晚期，部分患者出现BPSD，据国内研究显示，AD 患者 在病程 的 某 个 阶 段BPSD 发 生 率 为48.61%［5］。大体病理为弥漫性脑萎缩、脑沟增宽、脑室扩大；镜下病理特征为老年斑、神经原纤维结、海马锥体细胞颗粒空泡变性及神经元缺失；随着神经元的丢失，各种神经递质也随着缺乏及各种神经递质之间平衡失调，包括乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）、5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、多巴胺（Dopamine，DA）、去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）等神经递质的减少及失衡。5-HT、DA、NE等神经递质减少及失平衡可能是BPSD 有关主要因素之一，神经内分泌紊乱也是BPSD 的可能 因素［6］。

盐酸美金刚是一种非竞争性NMDA 受体拮抗剂，在治疗AD 的BPSD 方面已经得到国内外学者的认可。治疗AD的BPSD 可能机制如下：（1）调整中枢神经递质平衡，调节Ach、5-HT、DA、NE等神经递质之间平衡［7］；（2）增加边缘皮质脑源性神经营养因子的浓度［8］。喹硫平是非经典抗精神病药物代表之一，已广泛用于各种精神障碍（包括器质性及功能性精神障碍）。其作用对多种神经递质受体都有相互作用，在脑中主要对5-羟色胺和多巴胺受体有拮抗作用，导致多巴胺脱抑制性释放增强，改善认知功能，喹硫平对D2受体的作用很弱并且从D2受体上解离也很快，所以锥体外系反应的发生率较低，与毒蕈碱受体亲和力小，故其抗胆碱反应较轻［9］。氟哌啶醇时经典抗精神病药物之一，是多巴胺受体D2拮抗剂，从D2受体上解离也很慢，所以锥体外系反应发生率高，与外周毒蕈碱受体亲和力大，故外周抗胆碱反应明显，所以容易出现口干、便秘、排尿困难等不良反应。

在本次研究中，3组治疗12 周后，患者的BEHAVE-AD评分均明显优于治疗前（P＜0.05），美金刚组治疗前后MMSE评分有显著差异（P＜0.05），但是喹硫平组及氟哌啶醇组治疗前后MMSE 评分无显著差异（P＞0.05）。3 组治疗后BEHAVE-AD 评分进行两两比较无显著差异（F＝1.44，P＞0.05）；3组治疗后MMSE评分进行两两比较（F＝48.76，P＜0.05），美金刚组MMSE评分明显优于喹硫平组，有显著差异（P＜0.05），美金刚组MMSE 评分明显优于氟哌啶醇组，有显著差异（P＜0.05），而治疗后喹硫平组及氟哌啶醇组MMSE评分无显著差异（P＞0.05）。说明美金刚、喹硫平、氟哌啶醇在控制AD 患者的BPSD 疗效相当，但是美金刚能在一定程度上改善AD 患者的认知功能，与相关研究一致［10］。不良反应方面，美金刚组在治疗初期出现轻微的消化道不良反应，主要有恶心、口干等，随着治疗时间的延长，上述不良反应均有不同程度的减轻或消失；在口干、嗜睡方面，喹硫平组发生率明显高于美金刚组，两者相比有显著性差异（P＜0.05）；在口干、便秘、排尿困难、椎体外系反应等，氟哌啶醇组发生率明显高于喹硫平组，两者相比有显著性差异（P＜0.05）。

综上所述，AD 患者BPSD 发病机制尚不清楚，治疗上较为困难。美金刚、喹硫平、氟哌啶醇均能在一定程度上控制AD患者的BPSD，氟哌啶醇作为经典抗精神病药物，不良反应作用较多，但是药物价格较低，喹硫平作为非经典抗精神病药物，不良反应较氟哌啶醇少，药物价格较氟哌啶醇高，美金刚能改善AD 患者的认知功能，不良反应3组中最少，但是药物价格在三者中最高，故本研究在临床选药方面，有一定的参考价值。

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