索拉非尼治疗晚期原发性肝癌有效性和安全性的系统评价

彭佩纯，陈 然，文 彬，邓 鑫

原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤[1]，是世界十大最常见且恶性程度最高的肿瘤之一[2]，在世界范围内，其发病率在恶性肿瘤中位居第五位，死亡率位居第三位，其中90%为肝细胞癌，且年发病率以3%～9%的比例在上升[3-4]。大多数原发性肝癌患者在发现时已是晚期，其医疗成本极高，给社会和患者造成了巨大的经济负担[2]。原发性肝癌的发病机制尚不明确，主要病因是病毒性肝炎和肝硬化，在亚洲和非洲，慢性乙型病毒性肝炎是主要的病因，而在欧美国家其主要病因则是丙型病毒性肝炎及非酒精性脂肪肝炎；此外，黄曲霉毒素对农副产品的污染以及气候、遗传因素等也是原发性肝癌的发病原因[3，5-7]。

中晚期原发性肝癌的治疗比较困难，应根据患者的具体情况选择多样化组合治疗方式，目前可分为4类：(1)外科治疗，包括肿瘤切除和肝脏移植；(2)局部治疗，如射频消融和经皮乙醇注射等；(3)经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)；(4)系统性疗法。国内学者多主张中西医结合治疗，以手术、化疗、放疗为主并配合中医药治疗以提高患者生存质量及生存率[8]。但大多数原发性肝癌患者确诊时已是晚期，治疗棘手，病死率高，手术治疗也易复发，且缺乏有效的治疗药物[9]。近年来研究证实，以索拉非尼为主的分子靶向治疗对一些肿瘤有确切的疗效，给肿瘤患者带来了新的希望[10-11]。索拉非尼是第一个被发现的能够治疗原发性肝癌的分子靶向治疗药物[12]，是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂；其通过阻断酪氨酸激酶受体的激活而阻断血管内皮生长因子(VEGF)和血小板相关生长因子(PDGFR)的过度表达，从而抑制肿瘤细胞增生及肿瘤血管生成。临床研究表明，索拉非尼能够通过抑制肿瘤新生血管形成、抑制磷化cIF4G和Mcl-1、激活mTOR信号传导通路等抑制肝脏肿瘤细胞生长，延长患者生存时间[10，13]。本研究采用 Cochrane 系统评价方法，收集相关随机对照试验，评价索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验；(2)研究对象：经病理、细胞学证实或影像学检查确诊为原发性肝癌，巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)B～C期[14]，或TNM分期Ⅱ～Ⅳ期，Child-Pugh 分级A～B级，体能状态评分(ECOG)0～4分，预期生存时间>12周，年龄>18岁，不限种族、病因；(3)干预措施：治疗组接受索拉非尼治疗或索拉非尼联合其他治疗方法，对照组接受其他药物或方法治疗，用量不限；(4)观察指标：至少包括主要结局指标中的1项，主要结局指标包括疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)及安全性指标；次要结局指标包括病程进展率、死亡率、无进展生存率。

1.1.2 文献排除标准 (1)患者肾功能、造血功能指标严重异常；(2)原始数据记录不完整而无法利用的文献及重复发表的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed(1966—2013年7月)、MEDLINE(1966—2013年7月)、EMBase(1974—2013年7月)、Ovid、CNKI(1994—2013年7月)、VIP(1989—2013年7月)、万方数据库(建库—2013年7月)。英文检索词为："hepatic carcinoma""liver cancer""liver tumor""cancer of liver""sorafenib""nexava""randomized controlled trial""random"；中文检索词为：“肝癌”“肝细胞癌”“索拉菲尼”“索拉非尼”“多吉美”“随机”。

1.3 资料提取及文献质量评价 由两名评价员通过浏览文题、摘要对检索到的文献进行初筛，进一步阅读所选文献全文后进行资料提取，交叉核对，有分歧时则进行讨论并请第三方协助解决。采用Cochrane Reviewer Handbook 5.2随机对照试验质量评价标准对纳入文献进行方法学质量评价，主要包括随机分配方法、分配隐藏方案、盲法、治疗意向性分析及随访、发表偏倚等方面。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。采用I2检验判断各研究间的统计学异质性，P>0.10、I2≤50%表示不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P≤0.10，50%75%表明统计学异质性较大，不能进行Meta分析，改为描述性分析。为检验Meta分析结果的可靠性，需根据资料特点进行敏感性分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI合并效应量；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得2 745篇文献，剔除重复发表文献142篇后，进一步阅读文献题目、摘要排除病例报告、回顾性研究、体外研究等研究类型不符合纳入标准的文献2 537篇，再通读全文排除研究对象、干预措施等不符合纳入标准的文献61篇，最终纳入5篇文献[15-19]，共包括1 286名患者，其中中文文献1篇[17]，英文文献4篇[15-16，18-19]。文献筛选流程见图1，文献基本情况见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价 (1)随机分配方法：5篇文献中均有“随机”字样，但只有3篇文献[15-16，19]说明了具体的随机分配方法，其余2篇文献[17-18]均未提及具体的随机方法；(2)分配隐藏方案：只有3篇文献[15-16，19]说明是否进行了分配隐藏，其余2篇文献[17-18]未说明是否进行了分配隐藏，有选择性偏倚的可能性；(3)盲法：1篇文献[17]未说明盲法，有实施及测量偏倚的可能性；(4)治疗意向性分析及随访：1篇文献[15]中有22.5%的患者退出研究，1篇文献[18]中有23.3%的患者因为各种原因而提前停药，1篇文献[19]中有0.005%的患者未参加安全性指标的分析；(5)发表偏倚：纳入的5篇文献存在发表偏倚的可能性均比较小(见图2)。

2.3 Meta分析结果 根据干预措施可将5篇文献分为两个亚组，其中亚组A共4篇[15-18]：治疗组采用TACE+索拉非尼治疗，对照组采用TACE+安慰剂治疗；亚组B共1篇[19]：治疗组采用索拉非尼治疗，对照组采用安慰剂治疗。

表1 纳入文献的基本情况

注：ECOG=体能状态评分，TACE=经皮肝动脉化疗栓塞术，TTP=疾病进展时间，OS=总生存期

图1 文献筛选流程

图2 纳入文献方法学质量评价结果

2.3.1 主要结局指标

2.3.1.1 TTP 4篇文献[15-16，18-19]提供了TTP的数据，共包括1 236例患者，其中治疗组615例，对照组621例；纳入亚组A的3篇文献[15-16，18]统计学异质性较大(P<0.00001，I2=93%)，不能进行Meta分析，改为描述性分析。4篇文献结果均表明，治疗组患者中位TTP长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3.1.2 OS 3篇文献[16，18-19]提供了OS的数据，共包括1 156例患者，其中治疗组575例，对照组581例；纳入亚组A的2篇文献[16，18]统计学异质性较大(P=0.02，I2=81%)，不适合进行Meta分析，改为描述性分析。3篇文献结果均表明，治疗组患者中位OS长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3.1.3 安全性指标

2.3.1.3.1 腹泻 5篇文献[15-19]均报道了腹泻情况，共包括1 286例患者，其中治疗组640例，对照组646例。5篇文献存在统计学异质性(P=0.03，I2=64%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组腹泻发生率高于对照组〔亚组A：RR=2.76，95%CI(1.14，6.66)，P=0.002；亚组B：RR=2.22，95%CI(1.44，3.43)，P=0.0003，见图3〕。去掉亚组A中权重最大的1篇文献[18]后进行敏感性分析，结果显示各文献间无统计学异质性(P=0.72，I2=0%)，治疗组腹泻发生率仍高于对照组〔RR=2.11，95%CI(1.45，3.07)，P<0.00001 〕，Meta分析结果可靠。文献[18]报道的腹泻发生率远远大于其他文献可能是各文献间统计学异质性来源。

2.3.1.3.2 手足综合征 4篇文献[15-18]报道了患者手足综合征情况，共包括684例患者，其中治疗组341例，对照组343例。4篇文献间存在统计学异质性(P=0.007，I2=75%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组手足综合征发生率高于对照组〔RR=5.28，95%CI(1.27，22.03)，P=0.002，见图3〕。去掉其中RR值最低的1篇文献[15]后进行敏感性分析，结果显示各文献间无统计学异质性(P=0.94，I2=0%)，治疗组患者手足综合征发生率仍高于对照组〔RR=11.52，95%CI(7.29，18.20)，P<0.00001〕，Meta分析结果可靠。文献[15]报道的RR值过低可能是各文献间统计学异质性来源。

表2 两组患者中位TTP和中位OS比较

注：RR=相对危险度

2.3.1.3.3 高血压 3篇文献[15，17-18]报道了高血压情况，共包括588例患者，其中治疗组294例，对照组294例。3篇文献间无统计学异质性(P=0.25，I2=28%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组患者高血压发生率高于对照组〔RR=3.90，95%CI(2.49，6.13)，P<0.00001，见图3〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示治疗组患者高血压发生率仍高于对照组〔RR=3.40，95%CI(1.69，6.85)，P=0.0006〕，Meta分析结果可靠。

注：A为腹泻发生率，B为手足综合征发生率，C为高血压发生率

图3 两组患者腹泻、手足综合征、高血压发生率比较的森林图

Figure3 Forest plots of incidence of diarrhea，hand-foot-skin reactions and hypertension between the two groups

2.3.1.3.4 皮疹 5篇文献[15-19]均报道了皮疹情况，共包括1 286例患者，其中治疗组640例，对照组646例。5篇文献间无统计学异质性(P=0.09，I2=50%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组患者皮疹发生率高于对照组〔RR=3.08，95%CI(2.24，4.24)，P<0.00001〕，亚组A分析结果一致〔RR=3.95，95%CI(2.71，5.77)，P<0.00001〕，而亚组B分析结果不一致〔RR=1.42，95%CI(0.75，2.70)，P=0.29，见图4〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示治疗组患者皮疹发生率仍高于对照组〔RR=3.01，95%CI(1.58，5.72)，P=0.0008〕，Meta分析结果可靠。

2.3.1.3.5 乏力 4篇文献[15-17，19]报道了乏力情况，共包括828例患者，其中治疗组411例，对照组417例。4篇文献间无统计学异质性(P=0.39，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者乏力发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.21，95%CI(0.89，1.65)，P=0.22〕，亚组B分析结果一致〔RR=1.06，95%CI(0.73，1.53)，P=0.77〕，而亚组A分析结果不一致〔RR=1.73，95%CI(0.97，3.06)，P=0.006，见图4〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示两组患者乏力发生率比较，差异仍无统计学意义〔RR=1.21，95%CI(0.89，1.65)，P=0.23〕，Meta分析结果可靠。

2.3.1.3.6 恶心呕吐 4篇文献[15-17，19]报道了恶心呕吐情况，共包括828例患者，其中治疗组411例，对照组417例。4篇文献间无统计学异质性(P=0.28，I2=21%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组患者恶心呕吐发生率高于对照组〔RR=1.46，95%CI(1.05，2.03)，P=0.03〕，亚组A分析结果一致〔RR=1.78，95%CI(1.08，2.95)，P=0.002〕，而亚组B分析结果不一致〔RR=1.30，95%CI(0.84，2.00)，P=0.24，见图5〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示两组患者恶心呕吐发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.38，95%CI(0.92，2.09)，P=0.12〕，Meta分析结果不可靠。

2.3.1.3.7 血液异常 3篇文献[15-17]报道了血液异常情况，共包括226例患者，其中治疗组112例，对照组114例。3篇文献间无统计学异质性(P=0.20，I2=38%)，采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者血液异常发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.24，95%CI(0.78，1.97)，P=0.36，见图5〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示两组患者血液异常发生率比较，差异仍无统计学意义〔RR=1.19，95%CI(0.60，2.37)，P=0.62〕，Meta分析结果可靠。

注：A为皮疹发生率，B为乏力发生率

图4 两组患者皮疹、乏力发生率比较的森林图

Figure4 Forest plots of incidence of skin rash and fatigue between the two groups

注：A为恶心呕吐发生率，B为血液异常发生率

图5 两组患者恶心呕吐、血液异常发生率比较的森林图

Figure5 Forest plots of incidence of nausea and hematological events between the two groups

2.3.2 次要结局指标

2.3.2.1 病程进展率 5篇文献[15-19]均报道了病程进展情况，共包括1 286例患者，其中治疗组640例，对照组646例。5篇间无统计学异质性(P=0.14，I2=42%)，采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，治疗组患者病程进展率低于对照组〔RR=0.71，95%CI(0.64，0.78)，P<0.00001〕，亚组分析结果一致〔亚组A：RR=0.72，95%CI(0.64，0.80)，P<0.00001；亚组B：RR=0.70，95%CI(0.58，0.85)，P=0.0002，见图6〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示治疗组患者病程进展率仍低于对照组〔RR=0.72，95%CI(0.63，0.84)，P<0.0001〕，Meta分析结果可靠。

2.3.2.2 死亡率 3篇文献[16，18-19]报道了死亡情况，共包括1 156例患者，其中治疗组575例，对照组581例。3篇文献间无统计学异质性(P=0.22，I2=33%)，采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，治疗组患者死亡率低于对照组〔RR=0.83，95%CI(0.73，0.95)，P=0.007〕，亚组B分析结果一致〔RR=0.81，95%CI(0.70，0.95)，P=0.008〕，而亚组A 分析结果不一致〔RR=0.88，95%CI(0.68，1.13)，P=0.31，见图6〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示治疗组患者死亡率仍低于对照组〔RR=0.82，95%CI(0.68，0.98)，P=0.03〕，Meta分析结果可靠。

2.3.2.3 无进展生存率 2篇文献[16-17]报道了无进展生存情况，共包括146例患者，其中治疗组72例，对照组74例。2篇文献间无统计学异质性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者无进展生存率比较，差异无统计学意义〔RR=0.91，95%CI(0.71，1.18)，P=0.48，见图6〕。采用随机效应模型代替固定效应模型进行敏感性分析，结果显示两组患者无进展生存率比较，差异仍无统计学意义〔RR=0.89，95%CI(0.70，1.13)，P=0.34〕，Meta分析结果可靠。

注：A为病程进展率，B为死亡率，C为无进展生存率

图6 两组患者病程进展率、死亡率、无进展生存率比较的森林图

Figure6 Forest plots of incidence of disease progression，death and progress free survival between the two groups

3 讨论

3.1 Meta分析结果 原发性肝癌的发生发展是一个复杂过程，是多种信号传导通路、多种生长因子参与的。原发性肝癌一般起病隐匿，患者确诊时已多属中晚期，常不具备手术指征，需要进行非手术治疗。目前，化疗、内分泌治疗及射频消融术等已被广泛应用于临床，但疗效并不理想[10]。完整的信号传导通路是维护细胞、组织及器官功能正常的保证，主要包括调节细胞凋亡、入侵和血管生成等，完整的信号通路受到中断则可能导致恶性肿瘤的发生[20]，因此，阻断异常信号的传导使原发性肝癌的治疗迎来转机。索拉非尼作为一种酪氨酸多激酶抑制剂，被证实能够抑制肿瘤新生血管形成，可改善晚期原发性肝癌患者的生存质量，其主要作用机制包括两个方面：(1)抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括KIT、FLT-3及Raf/MEK/ERK途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶，从而抑制肿瘤细胞增生，促进肿瘤细胞凋亡；(2)通过上游抑制受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体，下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的[21-22]。

本研究结果表明，基于现有的临床证据，索拉非尼能够延长晚期原发性肝癌患者的OS，延缓TTP，降低疾病进展率及死亡率，但不能提高无进展生存率，且腹泻、手足综合征、皮疹、高血压发生率增高，而采用索拉非尼治疗是否会增加乏力、恶心呕吐及血液异常发生率尚不确定。本研究纳入的文献中，4篇[15-18]治疗组采用TACE+索拉非尼治疗，且均提到了“秃头症”这一毒副作用，可能是TACE造成的；此外，TACE也可能加重乏力、胃肠道反应及血液异常发生率，联合采用索拉非尼进行治疗的毒副作用发生率大于单用索拉非尼，因此上述结果应谨慎对待。

3.2 报告偏倚与缺陷 (1)本研究纳入的5篇文献共包括1 286例患者，单篇文献中最大样本量为602例，最小样本量为80例；只有2篇文献[16，18]进行了样本含量的估算，其余3篇文献[15，17，19]未进行样本含量的估算，这可能影响试验结果的精确性。(2)5篇文献中均有“随机”字样，但只有3篇文献[15-16，19]说明了具体的随机分配方法，只有3篇文献[15-16，19]说明是否进行了分配隐藏，因此，实施偏倚及选择偏倚的可能均比较大，对试验结果的影响极大。(3)4篇文献[15-18]治疗组采用TACE+索拉非尼治疗，但索拉非尼用量不一；1篇文献[19]治疗组单独采用索拉非尼治疗，对照组采用安慰剂治疗，用药方案的不同导致了临床异质性；同时由于TACE的干扰，亦无法精确评价索拉非尼的安全性。(4)3篇文献[15-16，18]报道了失访情况，且失访率较高，只有2篇文献[18，，19]进行了治疗意向性分析，因此可能会夸大索拉非尼的有效性。

3.3 本研究的偏倚风险 (1)本研究未检索到灰色文献和结果为阴性的文献，也未手工检索文献，所以存在文献检索不完整的可能。(2)纳入的5篇文献中有4篇治疗组采用TACE联合治疗，有可能影响索拉非尼有效性和安全性的评价结果，对本研究所得结论应谨慎对待。(3)由于文献间统计学异质性较大，对于本研究中的两个主要结局指标TTP和OS未能进行Meta分析，而改用描述性分析，可能影响结果的可靠性。(4)各文献所纳入研究对象存在年龄、种族差异，有可能影响索拉非尼的有效性和安全性。

3.4 临床实践意义 本研究结果表明，基于现有的临床证据，索拉非尼能够延长晚期原发性肝癌患者的TTP及OS，降低其疾病进展率和死亡率，但会增加腹泻、手足综合征、皮疹、高血压等毒副作用发生率。虽然有研究表明索拉非尼药性比较温和，但临床医生在使用该药时仍应注意患者个体差异，谨慎对待上述毒副作用，必要时减药或停药。同时，由于本研究纳入的文献数量较少，以目前的证据水平仍不能支持索拉非尼广泛应用于临床，有待开展更多高质量的随机对照试验继续验证索拉非尼的有效性和安全性。

3.5 对当前临床试验的建议 本研究发现，关于索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的临床试验的方法学质量有待于进一步提高，建议从以下几个方面进行完善：(1)采用随机分配方法产生随机序列，并描述具体的随机方法；(2)采用分配隐藏和盲法，并具体报告；(3)详细记录随访情况并登记失访信息。总之，为更加明确索拉非尼对晚期原发性肝癌的有效性和安全性，尚需进行更多的设计严格、多中心、大样本、随机双盲对照试验，以提供较高等级的临床证据。

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