肥厚型心肌病猝死相关危险因素的研究进展

杜为 综述 汪道武 审校

(南京医科大学第一附属医院心内科，江苏南京 210029)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常见的心血管疾病，呈常染色体显性遗传，可累及任何年龄段人群。主要临床表现有呼吸困难、眩晕、晕厥和心绞痛，但大部分患者的临床症状相对稳定。心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是HCM 最为严重的结局[1]，院内发生率约为 5%[2]。SCD发生时常无任何预警或症状[1]，其可以发生在轻、中度体力运动或静息状态下(如睡眠)，而强体力运动是引起猝死的常见诱因。在美国，HCM是引起年轻运动员猝死最为常见的病因[3]，尤其是儿童和年龄≤30岁的年轻人[1]，且不存在性别差异[4]。HCM 的猝死风险随着年龄的增长而降低[4-5]，年龄≥60岁的老年患者猝死少见，且死因主要与其他心脏方面或非心脏方面的并发症相关。

室性心动过速或心室颤动是引起HCM发生SCD的主要原因[1，6]。HCM特征性的组织病理学变化，如左室大部分心肌排列紊乱、微血管缺血导致心肌细胞死亡以及间质纤维化，导致不稳定的电生理基质，从而易致心律失常的发生。心脏植入式除颤器(ICD)是预防SCD的唯一有效的方法，研究发现HCM尤其年龄＜50岁的患者可从 ICD 中获益[1，7]。多年来，人们一直致力于探索用于HCM危险分层的方法，希望能够将SCD高风险的HCM鉴别出来。

1 危险因素

指南指出ICD用于预防SCD的发生优于药物治疗和电生理检查。具有一个或者多个危险因素的HCM患者可以植入ICD进行一级预防(Ⅱa类)[8]。

目前，用于HCM风险评估主要有5点:(1)1个或者1个以上的亲属早发HCM相关的SCD;(2)与神经心源性晕厥不相符合的不明原因的晕厥;(3)24小时动态心电图记录到多阵和/或时间延长的非持续性室性心动过速，心率≥120次/min;(4)运动后血压反应异常，出现运动后低血压或血压反应减弱，收缩压升高或降低＞20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或者在日常生活活动中出现低血压;(5)左室心肌显著肥厚(最厚处≥30 mm)。多个危险因素能够增强预测SCD 风险的效力[1，6]。

1.1 HCM终末期

此阶段的HCM患者，约占3%左右，其左室收缩功能障碍，伴有左室重构导致的室壁变薄和室腔扩大，常需要进行心脏移植，但是在等待心脏供体的过程中心血管事件发生率高达10%。因而，需要植入ICD为心脏移植过渡治疗[9]。

1.2 左心室心尖部室壁瘤

排除冠状动脉疾病之后，伴有左室心尖部室壁瘤的HCM约占2%。左室远端部分的室壁瘤造成的心肌瘢痕灶常常是触发致命性的室性心律失常和SCD的基质。这类患者发生SCD风险也大大增加。

1.3 经皮室间隔酒精消融术

通过在左室室间隔部位酒精消融制造一个大的透壁性心肌梗死，形成心肌瘢痕并逐渐变薄，从而降低左室流出道压力阶差和改善心力衰竭症状。这个瘢痕约占室间隔的50%，整个左心室的10%[10]。但是，有证据表明这种室间隔瘢痕有致心律失常的作用，从而增加这部分HCM患者发生SCD的风险[7，10]。手术心肌切除术由于不留下瘢痕，因而心律失常发生率低。与其相比，经皮室间隔酒精消融术后ICD恰当放电的次数是前者的4倍[7]。关于经皮室间隔酒精消融术后是否需要常规植入ICD治疗目前还没有定论。

1.4 左心室流出道梗阻

静息时流出道压力阶差≥30 mm Hg是室内压增高和室壁应激的定量指标。HCM患者的症状主要是由于左心室流出道梗阻(LVOTO)造成的，但是关于LVOTO与SCD的关系，目前还存在争议。有研究表明轻微的梗阻与SCD风险具有相关性，阳性预测值5% ～10%[11]，但也有研究发现两者没有关联[12]。研究表明有70%的HCM在静息状态或者在运动时出现流出道压力阶差[13]。然而，通过室间隔肌切除术或者是酒精消融降低流出道压力阶差并不是降低SCD风险的主要治疗措施。对于发生过心脏骤停或者是心室颤动/室性心动过速的HCM，ICD是优先的治疗选择[14]。

1.5 左心房内径和心房颤动

左心房内径(LAD)可以作为普通人群以及HCM发生心血管事件的临床标志[15]。在HCM患者，左心房扩大很常见，预示严重的病理生理结局如LVOTO等，且能够预测心房颤动的发生，LAD是HCM临床结局的一个主要决定因子[16]。意大利的一项大型临床试验[17]发现LAD与HCM的不良临床结局显著相关，且独立于心房颤动或LVOTO。随访9年，LAD每增加5 mm，全因死亡率增加20%。左心房≥48 mm的患者全因死亡率增加2倍，心力衰竭相关的病死率增加3倍。

HCM伴有显著的左心房扩张时，疾病进展和心力衰竭相关死亡的危险性增加，因而可以通过评估患者的左心房直径来预测患者的临床进展。对于合并心房颤动和静息/运动时出现LVOTO的患者应积极治疗心房颤动和LVOTO。然而，目前还没有发现LAD与SCD之间的关联。

心房颤动是HCM最常见的持续性心律失常，约20% ～25%的患者会发生心房颤动[18]，常伴有进展性的心力衰竭和栓塞性脑卒中。然而，尽管有报道称阵发性心房颤动偶尔能够触发室性心动过速发作，但目前还缺乏证据表明阵发性心房颤动是一种特异性的SCD 预测因子[16]。

1.6 心电参数

1.6.1 QT间期

目前还没有发现与HCM猝死风险相关的特异性的心电图(ECG)表现。由于HCM患者的左室室壁增厚，因而患者的QT间期是延长的。同时，HCM患者QT间期离散度也是增大的，且临床症状严重患者的QT间期离散更为明显[19]，而且这种心肌复极离散度的改变似乎不能单纯用左室室壁增厚解释。但目前还没有发现这些ECG改变与HCM的SCD存在着关系。

1.6.2 PR间期

PR间期延长能使心房颤动的发生增加2倍，起搏器植入增加2倍，全因死亡率增加40%[20-21]。Copenhagen ECG研究[22]表明PR间期延长与心房颤动发生风险呈J型曲线关系。PR间期延长与心力衰竭、心房颤动、死亡风险有关，其可能的机制为:(1)PR间期延长与已知的心力衰竭危险因素如肥胖、腹围增加、代谢综合征等有关;(2)PR间期延长与心力衰竭发生的暴露因素有关;(3)PR间期延长预示着心房发生电/结构重构;(4)PR间期延长增加血管僵硬度[23];(5)冠心病高危或等危患者合并PR间期延长会引起血管内皮损伤以及血管修复能力的激活[24];(6)PR间期延长的患者内皮细胞功能障碍发生率高于PR间期正常的患者，而内皮细胞功能障碍是健康人发生心血管事件的独立预测因子[25]。这些研究表明PR间期延长能够恶化HCM的临床症状，从而增加死亡风险。但是PR间期延长与HCM的SCD之间的关联有待更进一步的研究。

1.7 基因型

研究发现特定的肌节蛋白突变能够预测患者的临床结局[26]，如肌钙蛋白T突变和β肌球蛋白重链基因的Arg403Gly突变能够预测SCD，而其他基因突变可以提示相对良性的临床过程。然而，HCM遗传异质性高，因而单纯根据特定的基因突变还不能准确地预测患者的临床结局。目前，常规的基因检测方法在评估HCM预后方面临床价值有限。

1.8 心肌纤维化

新近的研究表明，延迟增强核磁共振(Delayed Enhancement-Magnetic Resonance Imaging，DE-MRI)显示的心肌纤维化与HCM的心血管事件的发生有关[27]，可以作为预测 SCD的危险因素。延迟增强(DE)与潜在的不稳定的电生理基质有关，24小时动态心电图检测发现有DE的患者比没有DE的患者更容易发生非持续性室性心动过速[28]。由于接近50%的HCM患者都有不同程度的DE[29]，因而单凭DE是否就可以认为其具有SCD发生风险，还需进一步的研究。

1.9 肌钙蛋白和脑利钠肽

生物标记物，因其检测方法简单、可重复性强，在心血管领域的诊断、危险分层、治疗中发挥着重要作用。临床上，高敏肌钙蛋白(hs-cTnT)和脑利钠肽(BNP)不仅能够预测慢性心力衰竭[30]或急性冠状动脉综合征[31]患者的病死率，还能够预测无症状患者的心血管疾病发生率[32]。最新的研究表明[33]hs-cTnT 和BNP水平联合起来能够很好地评估HCM的心肌纤维化程度。hs-cTnT是心肌纤维化的直接标志，而BNP是左室负荷过重的标志，似乎能够通过细胞外信号相关的激酶信号通路直接作用于心脏的成纤维细胞从而抑制心肌发生纤维化反应，因而也与心肌纤维化呈一定的相关性。

hs-cTnT≥0.007 ng/mL或者BNP≥70 pg/mL能够很好地预测DE，两者联合的敏感度为96%，特异性为90%。两者结合起来替代MRI用于评估HCM患者的心肌纤维化程度，简便快捷、有效、并发症少，似乎具有很好的应用前景。但是具体的临床应用价值还需要大型的临床研究来验证。

2 临床意义

对于一个HCM患者，应常规进行个人史/家族史询问、体格检查、生化检验、ECG、24小时动态心电图、超声心动图及运动试验，综合评估患者的危险因素。患者的一级亲属应该进行ECG和超声检查，而且年轻的亲属应该每2年进行一次检查，成年人每5年检查一次[34]。

目前大量证据证实ICD能够有效地预防HCM发生SCD[7]。ICD常能有效地抑制室性心动过速/心室颤动。国际性、多中心的注册研究[7]表明，高危HCM不安装ICD的患者发生SCD的风险会逐年增加。而目前ICD二级预防的概率每年高达11%，一级预防只有4%[7]，说明ICD一级预防还没有普及。

3 展望

用于HCM危险分层的因素有很多，但是每一种危险因素的预测价值是有限的，因而在临床实践中，要综合评估危险因素，对那些高危患者或预后不良的患者要及早干预，从而最大限度地改善患者的生活质量，改善预后，延长寿命。

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