28例药物超敏反应综合征报告分析

孟小斌 曲彩红

（1广东省梅州市人民医院，广东梅州 514031；2中山大学附属第三医院，广州 510630）

28例药物超敏反应综合征报告分析

孟小斌1曲彩红2

（1广东省梅州市人民医院，广东梅州 514031；2中山大学附属第三医院，广州 510630）

目的：分析药物超敏反应综合征的药物流行病学特征，提高对药物超敏反应综合征特殊性的认识。方法：对近4年来在院诊治的药物超敏反应综合征进行回顾性病例分析。结果：28例患者中，怀疑药物为别嘌醇的17例，抗癫痫药4例，抗结核药3例，非甾体抗炎药4例。大多以皮疹（89.3%）或发热（85.7%）为首发症状，其次可出现肝功能损害（75%），可伴黏膜、眼、生殖器损害（53.6%），嗜酸粒细胞明显增高（32.1%），肾功能损害（17.9%）等，甚至出现多脏器功能衰竭、死亡（7.1%）。结论：如患者出现皮疹、反复高热、内脏损害等，经普通抗过敏或抗感染治疗效果不佳并且有以上几类药物用药史，应高度警惕药物超敏反应综合征。

药物超敏反应综合征；临床分析；别嘌醇；抗结核药；抗癫痫药；非甾体抗炎药

药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎）、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重药物不良反应。虽然近年来临床医师及药师对其有一定的认识，但实际临床工作中误诊率仍然相对较高。为进一步提高对该药源性疾病的认识、降低误诊率，提高快速诊治及合理用药水平，现将我院近4年诊治并上报至国家药品不良反应监测中心的DIHS进行回顾性病例分析。

1 资料来源与方法

以2010年1月1日-2013年12月31日间我院诊断和治疗的严重药品不良反应为考察对象，并以DIHS、重症多形性红斑型药疹、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎、肝功能损害、发热等药品不良反应名称为主要诊断，检索相关严重药品不良反应并对原始报告表及电子病历进行回顾性分析，剔除关联性不强（可能无关或待评价）的部分报告表。符合DIHS诊断标准的共有28例，其中怀疑药物为别嘌醇的17例，抗癫痫药4例，抗结核药3例，非甾体抗炎药4例。入院后均进行血常规、生化、病毒学、B超、胸部X光等检查，并对所有一手病例资料及检验、检查结果进行逐个分析，总结DIHS的临床表现、治疗手段及结果等，最后分类汇总、归纳。

2 结果

2.1 一般情况

28例患者中，有青霉素过敏史或头孢菌素类及其他药物过敏史的有10例。服用别嘌醇的患者中有13例服用普通别嘌醇片，4例服用别嘌醇缓释片或缓释胶囊。服药原因：10例为无症状性高尿酸血症，7例为痛风性关节炎，其中6例合并有高血压或糖尿病，2例合并糖尿病肾病；有2例因癫痫服用卡马西平，1例因神经痛服用卡马西平；因结核而服用抗结核药物的有3例；因头痛或感冒服用非甾体抗炎药的有3例。男性17例，女性11例；发病距服药时间从1小时至70天不等，其中由别嘌醇引起的DIHS潜伏期较长，一般为10天以上，由其他药物引起的DIHS潜伏期较短，从1小时到3天不等；患者年龄从11岁～76岁不等。按照我国目前药品不良反应关联性评价标准并结合国际通用的Naranjo评分标准，28例DIHS关联性评价为肯定的有5例（≥9分，17.8%），很可能的有15例（5～8分，53.6%），可能的有8例（4分，28.6%）。大多数DIHS与怀疑药品之间有较强的关联性。在病情的转归方面，除2例（7.1%）患者因多脏器功能衰竭最后自动出院或死亡外，绝大多数患者在经过综合治疗后病情明显好转出院。28例DIHS所涉及的怀疑药品及患者的临床表现如表1所示。

2.2 DIHS累及器官系统及临床表现

28例DIHS绝大多数以皮疹（89.3%）或发热（85.7%）为首发症状，其次可不同程度地伴有DIHS的典型临床表现，如肝功能损害（75%），口腔、黏膜、生殖器损害（53.6%），嗜酸性粒细胞计数升高（32.1%），肾功能损害（17.9%），淋巴结肿大，肺炎等。单纯的抗过敏治疗往往不能有效控制病情，早期给予足量的糖皮质激素治疗对于病情的有效控制极其重要，必要时需联合使用丙种球蛋白。值得注意的是有13例患者在外院或住院期间曾被误诊为感染性发热，经普通抗过敏治疗或抗感染治疗效果不佳，误诊发生率高达（46.4%）。当患者合并高血压、糖尿病、慢性肾病等基础疾病，住院期间发病或在停用可疑药物一段时间后DIHS才出现，或在使用其他药物的过程中发病，由于使用药物种类较多，特别是对于别嘌醇所致DIHS，如果患者没有交代清楚入院前的用药史或病史，造成误诊的几率相当大。具体的累及器官系统及临床表现见表2。

表1 28例药物超敏反应综合征怀疑药品及临床表现

表2 28例药物超敏反应综合征累及器官系统分布

3 讨论

目前，DIHS的治疗主要采用糖皮质激素、联合使用抗过敏药物及局部外用药物，尽可能减少与治疗无关药物的品种数。抗菌药应在有确凿感染证据的情况下使用，否则可能引起多重过敏反应及肝肾功能损害加重。如果伴有肝功能损害或肾功能损害，应同时使用护肝或护肾药物。本调查中曾有1例患者起初因别嘌醇所致DIHS误诊为感染性发热，使用多种药物治疗（包括免疫增强剂、抗细菌药物、抗真菌药物等），最终因多器官功能衰竭导致死亡。激素应早期、足量使用，尽快控制病情。激素初始剂量不足，可使病情迁延、疗程延长，激素总量反而增大，更易出现并发症。同时应早期联用强效的抗应激性溃疡药物，密切观察有无激素并发症出现。对于伴发糖尿病、病毒性肝炎或病情较重的患者，如果经济条件允许，可加用丙种球蛋白控制病情，一方面可以较快控制病情，减少住院天数及激素用量，防止病毒再激活或感染加重，另一方面可以充分发挥丙种球蛋白的增强免疫力、抗毒作用。本次调查的28例患者中自动出院或死亡率较低（7.1%），可能与及时使用丙种球蛋白（使用率78.6%）使病情得到及时有效控制有关。

28例DIHS中，由别嘌醇引起的重症药疹比例较高（60.7%），其特点为：多发生于中老年患者，潜伏期及病程长，易迁延反复，初诊不易被发现，往往继续服药，导致病情加重并延误治疗；皮疹类型多样，常见重型药疹如剥脱性皮炎、Stevens-Johnsons综合征、中毒性表皮坏死松解症，其中多形性红斑型药疹最常见；全身症状明显，以内脏损害多见，一般均有发热，常常伴有肝肾功能损害，部分患者出现嗜酸性粒细胞增多症，个别患者累及肺部，出现肺炎，还可能出现淋巴结肿大等。最近国家食品药品监督管理总局办公厅发出关于修订别嘌醇片说明书的通知：警示该药可导致剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多形性红斑型药疹、DIHS严重可导致死亡，建议一旦出现皮疹，立即停用，及时到皮肤科诊治。该警示信息可有效地增强患者的自我监护意识，有助于降低误诊率。特别值得关注的是：调查发现部分患者因伴高血压基础疾病，长期使用含有利尿剂的抗高血压治疗方案，而高尿酸血症为利尿剂已知的常见药品不良反应，部分患者正是由于药物所致高尿酸血症加用别嘌醇治疗而导致DIHS。因此，建议临床医师及药师注意鉴别是原发性高尿酸血症还是药物引起的高尿酸血症，对于药物引起的高尿酸血症，应首先考虑停用可引起尿酸升高的药物；非药物引起的高尿酸血症，过敏性体质患者应首选促进尿酸排泄药物：丙磺舒和苯溴马隆，或其他抑制尿酸生成药非布索坦。

从发病机制上看，药物引起的DIHS符合迟发型的免疫介导反应，与病毒感染及遗传因素有关。遗传因素是造成药物反应个体差异的重要原因。国外有报道别嘌醇引起的DIHS具有家族倾向性[1]，与人白细胞抗原HLA-B*5801基因有很强的相关性[2-7]；而HLA-B*1502基因与芳香族类抗癫痫药诱导的DIHS呈强相关[8-9]，由于丙戊酸盐和苯二氮类在结构和中间代谢产物上与芳香族类抗癫痫药不同，可以用于对芳香族类抗癫痫药过敏的患者。再者GSTM 1、GSTT1基因多态性与抗结核药的肝损害显著相关[10]。建议国家加大对筛查DIHS基因诊断学方面的研究投入，这将有助于指导临床个体化药物治疗方案及我国转化医学的发展。同时，加强对易致DIHS的药物流行病学方面的再教育宣传工作，是降低误诊率，提高诊治水平的关键手段。

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Analysis of Drug-induced Hypersensitivity Syndrome Reports of 28 Cases

Meng Xiaobin1，Qu Caihong2（1 The people’s Hospital of Meizhou City of Guangdong Province，Guangdong Meizhou 514031，China；2 The Third A ffiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630）

Objective:To analyze the characteristics of pharmacoepidemiology of drug-induced hypersensitivity syndrome（DIHS）and improve the understanding of DIHS specificity.Methods:The cases with DIHS diagnosed and treated in our hospital in recent 4 years were retrospectively analyzed and summarized.Results:Among the 28 cases with DIHS，it was suspected that 17 cases were induced by allopurinol，4 cases by antiepileptic drugs，3 cases by antituberculotics and 4 cases by nonsteroidal anti-inflammatory drugs.The initial symptoms of DIHS included skin rash （89.3%）and fever（85.7%），then liver function damage（75%）which may be accompanied by mucosa，eye and genital damage（53.6%），the increase of eosinophilia（32.1%），renal impairment（17.9%）and even multiple-organ failure and death（7.1%）.Conclusion:DIHS should be considered with a high alert when patient got rash，recurrent fever and visceral damage，and had medication history of ordinary anti-allergic or anti-infective drugs but without good therapeutic effects after the treatment.

Drug-induced Hypersensitivity Syndrome；Clinical Analysis；A llopurinol；Antituberculotics；Antiepileptic Drug；Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.09.003

2014-07-18）

孟小斌，男，副主任药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：xbmeng@163.com