急性脑梗死患者伴脑微出血的相关危险因素分析

王 维，王辰龙，呼 群，刘岳阳

脑微出血(CMB)是由于微小血管壁严重损害时血液通过血管壁漏出所致的、以微小出血为主要特征的一种脑实质亚临床损害［1］。CMB 定义为磁共振梯度回波(gradient-echo，GRE)T2WI 序列上表现为均匀一致的直径2～5 mm 的卵圆形信号减低区，周围无水肿，需排除苍白球钙化、血管畸形、小血管的流空信号、气体及铁沉积所致低信号影［1］。CMB 患者临床上常无明显症状和体征，但以社区人群为对象的队列研究发现，CMB 在人群中广泛存在［2］。在脑梗死患者中，CMB 的患病率较高［3］。随着CMB 负担的增加，随之发生脑出血的风险亦增加［4］。故本研究选择急性脑梗死患者的临床资料进行分析，旨在探讨急性脑梗死患者伴CMB 的相关危险因素，为临床的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续选取2012 年7 月～2013年12 月于民航总医院神经内科住院的符合入排标准的急性缺血性卒中患者，共收集到121 例。本研究获得民航总医院伦理委员会批准，所有研究对象或其家属均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 (1)发病72 h 内行头部MRI及生化检查;(2)临床诊断为急性脑梗死，诊断均符合第六版《神经病学》诊断标准和TOAST 分型［5］。排除标准:(1)排除脑出血、脑肿瘤、脑外伤、血管瘤破裂及动静脉畸形等脑器质性疾病;(2)安装有心脏起搏器或有其他行MRI 检查禁忌者;(3)因各种原因不能配合检查者;(4)评估时间超过脑卒中症状起始后的72 h。

1.3 方 法 记录患者的一般资料及生化检查。通过直接询问患者或其家属获得一般资料，记录年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、冠状动脉性心脏病等病史。

1.4 影响学检查 应用德国Siemens 1.5T 超导型磁共振(型号为Avanto Ⅰclass)，支持行MR SWI 检查所需的软件。所有入组患者均行常规自旋回波(SE)序列T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复(Flair)、DWI 及SWI 检查。SWI 参数为:偏转角度:15°，重复时间/回波时间:49/40 ms，层厚:2 mm，视野:230 mm，256 ×256 矩阵，层间距0 mm。所得图像由MRI 经验丰富的医生在不知患者病史情况下阅片，同时参考CMB 观察者量表(BOMBS)［6］以提高不同研究者之间的一致性;经协商一致后，记录CMB 的数目及分布。CMB 在GRE-T2* MRI 序列上定义为质地均一的，圆形或椭圆形直径为2～10 mm低信号或信号缺失，边界清楚、周围无水肿，排除血管流空影、钙化、海绵状血管瘤等［1］，部分CMB 患者MR SWI 表现。脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)定义为边界模糊的直径≥5 mm 的斑点状或斑片状区域，在T2WI 及FLAIR 序列上呈高信号，T1WI 序列上呈等或稍低信号［7］。脑白质疏松程度分级按脑白质疏松Fazekas 量表(0～6 分)进行评分［8］。它将脑室旁和深部白质病变分开评分两部分的分数相加计算总分。脑室旁高信号评分:0 分:无病变;1 分:帽状或者铅笔样薄层病变;2 分:病变呈光滑的晕圈;3分:不规则的脑室旁高信号，延伸至深部白质。深部白质信号:0 分:无病变;1 分:点状病变;2 分:病变开始融合;3 分:病变大面积融合。

1.5 生化指标的测定 标本采集 嘱受试者隔夜禁食和禁降糖药物12 h，晨起空腹抽取肘静脉血5 ml。枸橼酸钠抗凝血2 ml，供检测糖化血红蛋白用;不抗凝血3 ml 用作生化指标测定:血糖、血脂及同型半胱氨酸等。总胆固醇(total cholesterol，TC)参考值:2.80～5.18 mmol/L;高密度脂蛋白(HDL)参考值:1.04～1.55 mmol/L;低密度脂蛋白(LDL)参考值:2.1～3.37 mmol/L。采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，参考值:4.0%～6.0%。血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的测定采用免疫比浊法，正常Hcy:5～15 μmol/L。本研究以同型半胱氨酸大于15 μmol/L 为高同型半胱氨酸血症。

1.6 统计方法 采用SPSS 19.0 进行统计处理，计量资料符合正态分布的用均数±标准差()表示，组间比较采用t 检验，不符合正态分布的用中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验;计数资料用频数(百分数)表示，组间比较采用χ2检验，所有检验均以双侧P ＜0.05 为标准;并以是否伴有CMB 为因变量，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多自变量，采用多因素Logistic 逐步回归进行分析，以P ＜0.05 表示因素有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间一般临床资料比较 121 例急性脑梗死患者中男68 例，女53 例。其中有CMB 组患者51 例(42.1%)，年龄38～83 岁，平均(66.96 ±10.450)岁;无CMB 组患者70 例(57.9%)，年龄35～82 岁，平均(64.34 ±10.114)岁;121 例患者中合并高血压94 例(77.6%)、糖尿病49 例(40.5%)、高脂血症27 例(22.3%)、冠状动脉粥样硬化性心脏病8 例(6.6%)(见表1)。

2.2 单因素分析 有无CMB 两组间相关因素比较，其中年龄(t=1.386，P=0.168)、性别(χ2=0.247，P=0 .619)、高血压(χ2=2.234，P=0.135)、高脂血症(χ2=0.028，P=0.867)、糖尿病(χ2=3.045，P=0.081)、冠状动脉粥样硬化性心脏病(χ2=0.009，P=0.924)、高密度脂蛋白(t=0.885，P=0.378)以及低密度脂蛋白(t=-0.073，P=0.942)两组间差异无显著性，而总胆固醇(t=-2.269，P=0.027)、同型半胱氨酸(t=-3.347，P=0.001)、糖化血红蛋白(t=-3.354，P=0.001)、脑白质疏松程度评分(Z=-7.187，P ＜0.001)两组间差异具有显著性(见表1、表2)。

表1 脑梗死患者中有无CMB 两组间一般资料比较

表2 脑梗死患者中有无CMB 两组间生化指标及影像学特点比较

表3 脑梗死患者合并CMB 的多因素logistic 回归分析

2.3 Logistic 回归分析 以急性脑梗死患者是否合并CMB 为因变量，以单因素分析中P ＜0.05 的因素为自变量，经共线性诊断分析得出自变量间不存在共线性，之后采用多因素逐步Logistic 回归模型进行分析，以P ＜0.05 表示差异具有显著性。结果显示，同型半胱氨酸［比值比(odds ratio，OR)1.062，95%可 信 区 间(confidence interval，CI)1.001～1.128;P=0.048］、糖化血红蛋白(OR 1.578，95% CI 1.167～2.134;P=0.003)以及脑白质疏松程度评分(OR 2.888，95% CI 1.934～4.312;P ＜0.001)为急性脑梗死患者CMB 发生的独立危险因素(见表3)。

3 讨论

CMB 是脑内微小血管病变所致的、以含铁血黄素沉积为主要特征的一种脑实质亚临床损害，临床上一般没有相应的症状和体征［1］。随着影像学MR SWI 技术的广泛使用，脑微出血现象越来越多地被发现，人们对微小血管出血的潜在危险认识也逐渐增多。有CMB 的患者相比较无CMB 的患者，更多的存在认知功能障碍，在记忆门诊中发现在＞60 岁的患者中有很高的CMB 患病率，且随着年龄增长而不断增高［2］。在没有分年龄层次的研究中，CMB 在无脑血管皮质群中，其发生率为4.7%;而在缺血性脑血管病患者中的发生率为52.0%［8］。因此，在急性脑梗死患者中，对CMB 危险因素进行分析，从而对CMB 的发生进行有效地干预，可为缺血性脑卒中的治疗和预防提供有意义的指导。

本研究发现，CMB 组的HbA1c 水平较无CMB组明显升高，分别为(7.418 ±2.144)%和(6.159 ±1.885)%，差异有统计学意义(P=0.001)，多因素Logistic 回归分析后发现HbA1c 水平是CMB 发生的独立危险因素。HbA1c 是血红蛋白在高糖(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1，6-二磷酸果糖)的作用下缓慢连续的非酶促糖化反应的产物，其水平反映的是在检测前2～3 个月的平均血糖水平，能更精确和稳定反应长期血糖控制水平，据报道HbA1c 的水平升高可增加心脑血管疾病患病的风险，与有无糖尿病无关［9］。既往有报道HbA1c 是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)并CMB 的独立危险因素，但目前还不清楚CMB 与糖尿病的相关性［10］。Heo 等［11］探讨HbA1c 是否仅影响CADASIL 中的CMB，还是也影响其他脑卒中类型的CMB，为此设计了一组以639 例急性脑卒中患者为背景的实验，其中有糖尿病247 例(38.65%)，结果发现HbA1c 和无糖尿病的小血管疾病无相关性，而与有糖尿病的小血管疾病呈负相关，其中包括CMB(P=0.02);但HbA1c 和任何血管类型的缺血性脑卒中都无独立相关性，这与本研究结果不符。原因可能与糖尿病患者的血红蛋白水平随着年龄增长是逐渐降低的，而在本研究中并未将有无糖尿病区分开来。国内目前对于HbA1c 和CMB 的相关性研究尚缺乏报道，CMB 与HbA1c 确切的相关性尚需进一步加大样本量，逐个分组来探讨。

脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)是由多种因素引起的一组临床综合征。影像学表现为白质部分边缘不清的斑片状低密度病变，在正常老年人中也占有一定比例，80 岁以上的老年人发病率可达100%。与年龄的增加、脑动脉硬化、脑组织缺血缺氧、糖尿病、高脂血症、红细胞增多症、血管淀粉样变性等多种因素相关。国外有研究发现脑微出血的发生和严重程度总是和脑白质稀疏正向相关［12］。但是也有不同结果报道认为脑白质病变与脑微出血无关［13］。国内有研究对636 例缺血性卒中患者CMB、腔隙性脑梗死及脑白质疏松进行评估，经Spearman 相关分析显示，CMB 数目与腔隙性脑梗死数目以及脑白质疏松程度评分呈正相关(r=0.248，r=0.346，均P ＜0.001)［14］。

另有研究入选了247 例缺血性卒中患者作为研究对象，采用GRE-T2* MRI 技术按照有无CMB 将研究对象分为两组，发现有CMB 组患者合并腔隙性脑梗死及脑白质疏松的比例高，两组间差异具有显著性(P ＜0.001)，并且随着腔隙性脑梗死数目越多以及脑白质疏松程度越重，CMB 的数目也明显增加(r=0.393，P ＜0.01;r=0.367，P ＜0.01［15］。本研究发现脑白质疏松程度为急性脑梗死患者CMB 发生的独立危险因素，提示两者之间可能有着共同的病理生理发生机制，CMB 可能为影像学上脑微小血管病变的另一个显著性标志，但尚需进一步深入研究。

本研究发现，高同型半胱氨酸血症为急性脑梗死患者CMB 发生的独立危险因素。Hcy 是脑小血管病及痴呆的独立危险因素。高Hcy 可造成血管内皮细胞损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶系统平衡，影响脂质代谢而使机体处于血栓前状态，最终导致心脑血管疾病发病的危险性增加［16］。Hcy 不仅损伤颈动脉这样大血管的内皮细胞，同样累及脑内深穿支小血管，从而导致不同类型脑梗死。既往研究发现，Hcy 与血浆β 淀粉样蛋白有相关性［17］。血浆β 淀粉样蛋白在阿尔茨海默病(AD)及脑小血管病中亦起重要作用。Cullen 等［18，19］发现，含铁血红素沉积在AD 患者老年斑中较密集，而老年斑主要由β 淀粉样蛋白沉积形成。因此，他们研究了含铁血红素与β 淀粉样蛋白沉积之间的关系，结果发现，含铁血红素沉积与β淀粉样蛋白沉积具有局部聚集性，且它们都较密集的分布于皮质，脑白质内的分布相对较少。

有研究对β 淀粉样蛋白与血管壁胶原之间的定位分析发现，β 淀粉样蛋白沉积于微血管周围，综合早期他们得出的含铁血红素亦沉积于微血管周围这一结论，故而分析脑微血管破裂可能导致来自于微血管血流中的β 淀粉样蛋白及红细胞沉积于微血管周围。当此类损害连续性发生，就会使微血管周围含铁血红素及β 淀粉样蛋白沉积逐渐增多，而CMB的病理学特征为含铁血红素沉积，这可能是CMB 形成的一种病理学机制，即脑微血管损害引起的CMB。本研究发现，高同型半胱氨酸血症为急性脑梗死患者CMB 发生的独立危险因素，应展开进一步相关研究明确其机制。

本研究尚存在不足:(1)研究对象入组标准的选择:国际上类似的研究所选对象多限定为症状起始后24 h 以内，以排除抗血小板聚集、抗凝等抗血栓治疗带来的潜在影响［20］。但考虑大多数患者不能于24 h 内完成头部MRI 检查，故本研究对时间限定为发病后72 h，以尽量保证患者行头部MRI 检查时间统一，同时避免抗栓治疗带来的可能影响。(2)样本量偏小:本研究入组121 例患者，较国外研究的数目偏少，这可能是本研究关于年龄、高血压、血脂等因素分析无统计学差异的一个原因。(3)本研究为单中心的研究结果，需要多中心的研究来证实;并且本研究对象仅局限于急性脑梗死患者，未对不同时期、不同类型卒中以及不同病因的缺血性卒中进行分析，未对CMB 的严重程度进行分级;研究中生化指标值是否受采集时间影响;影像学结果是否与磁共振技术参数和检测方法有关，而上述情况均可能使研究结果产生偏倚。

本研究通过对特定患病群体CMB 的相关因素进行分析，发现CMB 可能是多种因素共同作用的结果。有利于临床医生通过采集这部分患者的临床资料，初步判断患者合并CMB 的可能性，从而对制订溶栓、抗栓等治疗方案起到一定的指导作用。但本研究为一横断面研究，尚需要对CMB 的患者进行随访研究，进一步明确CMB 在脑梗死后出血转化中的临床意义。

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