左乙拉西坦添加治疗成人难治性癫痫部分性发作的临床疗效和脑电图分析

夏 敏，武士京，孔庆霞，李 倩

评价新型抗癫痫药物左乙拉西坦(LEV)添加治疗成人难治性癫痫部分性发作的临床疗效，及其对脑电图(EEG)的影响，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准 (1)临床诊断为难治性部分性癫痫，即符合国际抗癫痫联盟(ILAE)分类标准［1］，明确诊断为部分性发作，伴或不伴有继发全面性发作，稳定服用一种或一种以上一线抗癫痫药物且治疗效果欠佳者;(2)年龄为18～65 岁的成人;(3)在8 w 的回顾性基线期内至少出现8 次部分性发作者;(4)患者本人或监护人知情同意。

1.1.2 排除标准 (1)脑部器质性病变者;(2)已知有酒精或药物成瘾史或滥用史者;(3)哺乳期妇女或妊娠期妇女;(4)回顾性基线期存在肝、肾功能等实验室指标异常或严重感染者。

1.2 社会人口学资料 共有40 例符合条件的患者入组进入本研究。进行随机分组:安慰剂组(A 组)和左乙拉西坦药物组(B 组)。A 组18 例，男性11 例，女性7 例，平均年龄(30.4 ±9.1)岁;B 组22 例，男性12 例，女性10 例，平均年龄(35.9 ±8.2)岁。采用随机数字表法分为LEV 组和对照组，两组患者性别、年龄、发病年龄、病程、发作频率、临床分类等基线资料比较，差异无统计学意义(均P ＞0.05)，所有患者仍继续应用其他抗癫痫药物(如卡马西平、丙戊酸或苯巴比妥等)。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方法 LEV(比利时UCB 公司生产，250 mg/片)由专人分发，每次随访记录药物分发量及回收量(即未服用药物)，并对患者进行依从性评价。(1)回顾性基线期:通过询问病史回顾患者限期8 w 内的癫痫发作类型、频率及抗癫痫药物的使用情况;(2)逐渐加药期:初始剂量为0.25 g 每日2 次(0.5 g/d)，2 w 后将药品增量为0.5 g 每日2次(1 g/d)，再2 w 后加量至1 g 每日2 次(2 g/d)，药物加量过程为期4 w;(3)剂量维持期:在达到上述剂量后稳定服用，维持12 w;(4)逐量减药期:此期开始将药品剂量减至0.5 g，每日2 次(1 g/d)，2 w 后将药品减至0.25 g，每日2 次(0.5 g/d)。访视完毕，共20 w。根据核查剩余药品数量来评估患者的依从性。

1.3.2 脑电图检查 所有患者均在服用左乙拉西坦前和服药5 个月后进行发作间期EEG 检查。采用日本光电Neurofax2130 型32 导数字化脑电系统，按国际10～20 系统放置电极，采用Ag-Agcl 桥式电极记，单极导联，左右耳参考电极，时间常数0.1，高频滤波15 Hz。脑电信号采集过程如下:检查时患者避免空腹，清醒、安静、闭目全身放松坐在软椅上，行睁闭眼、过度换气诱发试验，描记时间为10 min。

1.3.3 脑电图评定

1.3.3.1 脑电信号的背景波分析 选取基线平稳无明显伪差无痫性活动的30 s 长度的EEG 信号作为分析对象。应用FFT 对脑电信号进行功率谱分析。分别求出各导(FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、01、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6)脑电信号中δ(1～3.5 Hz)、θ(4～7.5 Hz)、α(8～14 Hz)、β(14～30 Hz)4 个频段的相对功率比。比较治疗前后各导各频段相对功率比差别。计算方法如下:某频带相对功率比=某频带功率/各频带功率总和。

1.3.3.2 比较治疗前后脑电图IEA 次数 选取基线平稳无明显伪差的5 min 长度的EEG(60000 个采样点)信号作为编程步骤:第一步:脑电信号粗筛，去除伪差波，去除眨眼伪迹、电极伪迹、散发伪迹;第2 步:识别α 梭，去除α 梭中的类尖波、类棘波;第3 步:识别癫痫波，对粗筛后提到的脑电段落每个波进行“尖度”、“幅度”判定提取癫痫波。

IEA 计算法如下:给药前IEA 个数-16 w 治疗后IEA 个数/给药前IEA 个数×100%。

1.3.4 临床疗效评定 16 w 治疗期内每周癫痫部分性发作(Ⅰ型)次数与回顾性基线期对比降低的百分比，分成5级:控制:发作频率减少100%;显效:发作频率减少75%～100%;有效:发作频率减少50%～75%;无效:发作频率减少＜50%;加重:发作频率增加≥25%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0 统计软件进行分析，基础期各项数据指标用均数±标准差()表示，并进行t检验。药物疗效评价采用秩和检验。药物不良反应和耐受性用卡方检验，用药前后脑电图中IEA 减少百分数采用秩和检验，安慰剂组用药前后和药物组各频带相对功率比分别比较用配对t 检验。

2 结果

2.1 药物疗效 治疗有效、无效、加重的情况(见表1)，去除脱落患者4 例，共有36 例完成试验A 组有效率18.75%，无效率56.25%，加重率25%;B 组有效率60%，无效率35%，加重率5%。两组相比具有显著性差异(P ＜0.01)。B 组中有4 例在治疗期内发作完全控制，3 例是ⅠB，1 例是ⅠC。其中1 例是脑胶质瘤术后，1 例是运动诱发性癫痫。其中2 例逐渐停服试验用药后，又随访6 个月后未再有发作。发作减少≥50%病例中1 例是Dandy-Walker 综合征，1 例是ChiariⅡ畸形。这2 例病史多年予3 种以上AEDs 每天仍有4～5 次发作，给予LEV 之后发作明显减少至2～3次/w。B 组加重的1 例曾是婴儿痉挛症，现为复杂部分性发作可能与月经有关。

2.2 EEG 中IEA 变化 完成16 w 治疗的两组患者均完成了基础期和研究结果后EEG 描记，取其发作间期没有伪差EEG 共4 min，计算IEA 较基线期比较减少百分率(见表2)。IEA 减少百分率A 组有效率为12.5%，无效率87.5%;B 组有效率为75%，无效率25%。两组相比具有统计学差异(P ＜0.001)。B 组中其中4 例IEA 完全消失，其临床发作也完全消失。

表1 16 w 治疗期内周发作频率与基线期相比减少情况

表2 两组脑电图IEA 与基线期相比减少情况

2.3 两组治疗前后EEG 背景波比较 EEG 背景活动比较指标是各导联各频带相对功率比，取30 s 长度稳定、无伪差、无痫性放电的一段EEG，通过FFT 变换计算各导联各频带相对功率比。安慰剂组各导联δ、θ、α 频带治疗前后无显著差异，β 频带在FP2、F8 导联用药后比用药前显著增加(P ＜0.05)。药物组δ 频带在F3、T4 导联显著增加，β 频带在P4、O2 导联显著降低(P ＜0.05)，余无显著差异。

3 讨论

本研究结果证实了LEV 添加用药治疗成人部分性发作，可以显著减少癫痫部分性发作的频率。16 w 治疗期后癫痫部分性发作50% 减少率是60%，明显高于安慰剂组(18.75%)，两组有统计学意义(P ＜0.01)。其中4 例(20%)完全控制，明显高于安慰剂组。本组病例在基线期均规律使用一种以上的AEDs，但8 w 内至少仍有8 次癫痫部分性发作，从病因分类大多是症状性癫痫患者，结果证明LEV治疗难治性癫痫有效。本试验结果与国外相比不完全一致，有效率略高于国外结果，可能与样本量较小有关，所得的结果仅作为临床应用的参考，尚需进一步扩大样本进一步研究。

LEV 作用机制不同于其他抗癫痫药。其可能的作用机制主要有以下几点:(1)特异地与SV2A 结合。SV2A 是一种膜糖蛋白，位于突触前神经末梢的突触囊泡和大多数神经内分泌颗粒中，其有控制囊泡的聚合和胞吐作用。实验表明LEV 与SV2A 在中枢的主要结合部位位于大脑灰质的齿状回、上丘、丘脑核、小脑分子层、小部分大脑皮质、纹状体和下丘脑，在脑白质中没有LEV 的特异性结合位点［2］。LEV 的S-对应体类似物在脑部对SV2A 的亲和力和其在听源性小鼠癫痫模型中保护性抗癫痫发作的功能有很强的相关性，这提示LEV 与SV2A 的结合可能与抗惊厥作用有关［3］。(2)选择性抑制高电压激活Ca2+通道。在体外培养的大鼠海马神经元和体外海马切片发现LEV 能抑制咖啡因诱导的Ca2+从神经元内的储存中释放［4］。某些AEDs 通过抑制低电压Ca2+通道即T 型Ca2+通道阻止Ca2+内流和继发神经元激活，这类通道在超激化即低电压下激活。而LEV 无此作用，是通过特异性地抑制高电压Ca2+通道即N 型Ca2+通道，阻止神经元内Ca2+内流和减少神经元活性，这种作用在LEV 抗癫痫效果中起一定作用［5］。(3)抑制Zn2+和β-咔啉(此二者为GABA 和甘氨酸受体负性异构调节剂)，从而恢复Cl-内流。目前使用的传统AEDs 如苯二氮卓类是通过促进传统的γ-氨基丁酸能的反应而发挥作用。LEV 机制机制不同，作用于GABAA 和甘氨酸受体的异构调节剂［6］，Zn2+和β-咔啉就是这类调节剂，它们通过与GABAA 和甘氨酸受体作用，减少Cl-内流，而LEV 具有抑制调节剂恢复Cl-内流作用［7，8］。(4)更为重要的是LEV 的抗癫痫作用具有高度选择性，不影响脑部正常活动。体外大量海马神经元的细胞内记录显示LEV 呈剂量相关性地降低突触诱发的癫痫样爆发发放［9］，但不改变正常突触间的传递。采用高K/低Ca 液灌注大鼠脑部切片(模拟发作后改变)后，同时在细胞内外记录显示LEV能选择性地抑制癫痫样活动诱发的场电位，但很少影响细胞内暴发，这些试验结果提示LEV 相对选择性作用于一组神经元的反应而不是作用于单个神经元的活动［10］。体内海马记录显示LEV 能消除荷包牡丹碱诱导的癫痫样放电，但不改变正常神经元的兴奋性［11］。在大鼠匹罗卡品颞叶癫痫模型中，LEV 能选择性抑制海马神经元棘波发放和癫痫样放电的同步化［12］。

癫痫治疗目标是临床发作消失和脑电图无痫性放电。EEG 的痫样放电反映了神经元高度同步化的动作电位爆发，因此IEA 和脑电功率谱是评价药物疗效的一项非常重要的客观指标。

文献报道LEV 对EEG 有影响。一项单剂量、双盲、安慰剂对照实验，受试者为部分性癫痫伴EEG 有IEA 患者，一次性给口服LEV500 mg 或安慰剂后，记录头皮EEG 测IEA 频率，发现10 例患者在一次性口服LEV 后8 例IEA 次数较基础期明显减少［13］。Kasteleija 等［14］对12 例光敏性癫痫患者分别在给药前后行闪光刺激诱发的EEG 检查，其中4 例从未服用AEDs，8 例虽服用固定AEDs 但EEG 人有光暴发性反应。给予250～500 mg LEV 后，部分患者光暴发性反应降低;给予750～1000 mg LEV 后所有患者光暴发性反应均降低或被抑制。Rocamora 等［15］研究8 例全面性发作RE 患者，给与LEV 治疗并行治疗前后长程EEG 监测，给LEV136 d 后，棘波数量减少81%，棘波最长持续时间从给药前6 s 减少到给药后1.5 s(＜0.05)。

癫痫波型的识别以往大多通过目测方法识别，缺点是主观性强不准确，本研究通过在Matlab 5.3 平台上编写程序识别IEA，减少主观因素准确率高。主要步骤是:第一步:脑电信号粗筛，去除伪差波，去除眨眼伪迹、电极伪迹、散发伪迹;第2 步:识别α 梭，去除α 梭中的类尖波、类棘波;第3 步:识别IEA，对粗筛后提到的脑电段落每个波进行“尖度”、“幅度”和“等效曲线下面积”判定提取IEA。有较高的准确性和灵敏度。

本实验研究发现给药后药物组IEA 较基线期减少百分率明显高于安慰剂组。IEA 减少50%;LEV 组是75%;安慰剂组12.5%(P ＜0.001)。这与国外报道一致，说明LEV 可明显减少癫痫部分性发作患者的癫痫波。IEA 完全消失的4例中临床发作也完全消失，IEA 的有效率与其临床疗效有效率基本一致，显示LEV 的临床疗效与抑制EEG 的IEA 有相关性。在对两组背景波即相对功率谱比较发现，安慰剂组FP2，F8 导联β 频带给药后较给药前明显增加，可能与癫痫未被控制有关。LEV 组给药后较给药前F3、C4、T4 导联δ 频带增加，P4、O2 导联β 频带减少，P3 导联α 频带降低。由此可见LEV 对癫痫脑电背景波活动有影响，可使β 相对功率降低，δ 频带相对功率相对增加，α 频带仅一个导联有影响，且LEV 组中1 例患者用药后α 梭形成明显好转，故对α 频带相对功率影响不能确定。LEV 对脑电影响的机制尚不明确，有待进一步研究。

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