系统性红斑狼疮合并横贯性脊髓炎患者临床特征

张上珠，李梦涛，徐　东，王　迁，苏金梅，李　菁，吴　迪，赵　岩，张奉春，曾小峰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

横贯性脊髓炎(transverse myelitis，TM)是由于脊髓局部炎性反应导致运动、感觉和自主神经功能障碍，为1882年被发现的一种罕见神经系统疾患。其病因较多，包括创伤、感染、肿瘤和结缔组织病等。其中，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥综合征、抗磷脂综合征和贝赫切特综合征等均可导致TM[1]。TM发病率为每年1/1 000 000～4/1 000 000，1%～3%的SLE患者可合并TM。

TM作为SLE的少见临床合并症[2-3]，既往仅有个案报道，显示SLE合并TM(SLE-TM)病情严重且预后差[4-5]。TM可导致患者长期卧床，常并发感染、褥疮、深静脉血栓等，严重影响患者生活质量。有报道显示，SLE-TM患者接受糖皮质激素和环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治疗可改善预后[6-8]。国内SLE-TM鲜有报道，本文通过回顾性病例分析，以期为SLE-TM早期诊断和早期治疗提供借鉴。

对象和方法

研究对象

纳入北京协和医院1993至2013年SLE-TM住院和门诊患者。SLE诊断满足1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)推荐的SLE分类标准[9]。TM定义为伴急性或亚急性截瘫、感觉平面、括约肌功能障碍、腱反射或折反射异常；排除外伤、感染、肿瘤等其他病因所致TM[10]。

方法

资料收集：回顾性采集SLE-TM患者临床资料，包括一般信息、病史、体征(包括神经科体征)、实验室检查(血常规、血生化，红细胞沉降率、C反应蛋白、免疫球蛋白等炎性指标，抗核抗体谱和抗磷脂抗体等自身抗体，水通道蛋白4抗体，脑脊液常规和生化)、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)检查结果、治疗和预后等。其中，治疗包括全身用药和鞘内注射治疗，鞘内注射药物包括地塞米松和甲氨蝶呤。狼疮活动指标采用SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)评估[11]。

分组：所有SLE-TM患者纳入SLE-TM组。对照组随机选择北京协和医院同时期住院SLE患者中无脊髓受累者43例，性别、年龄配比为1∶3～1∶2。对照组患者在住院期间均无神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)表现，但其中2例既往有NPSLE表现，1例为癫痫，1例为脑血管梗塞。

统计学方法

统计学分析采用SPSS 17.0软件。定量资料采用标准偏差的平均数或中位数表示，定性资料为百分比表示。两组定量资料采用t检验分析，两组定性资料比较采用Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般情况

纳入SLE-TM患者19例，女18例，男1例；发病年龄为13～70岁，平均36岁。其中，10例为SLE确诊后(22.3±28.5)个月后出现TM，9例(47.4%)首发症状为TM，其中4例(21.1%)以TM为SLE首发表现(表1)。

临床表现

19例患者中，17例存在双下肢肌力下降(89.5%)，其中8例肌力为0～1级，3例2～3级。13例存在感觉平面，15例存在括约肌功能障碍(78.9%)，6例患者合并视神经炎。其他临床表现包括皮肤黏膜损伤(7例)，关节炎(11例)，肾脏受累(7例)，血液系统受累(10例)，非感染所致发热(12例)(表1)。

SLE-TM组伴发热患者多于对照组，而伴光过敏患者少于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表1　19例系统性红斑狼疮合并横贯性脊髓炎患者临床资料

SLE：系统性红斑狼疮；TM：脊髓炎；ANA：抗核抗体；dsDNA：双链DNA；ENA：可提取性核抗原；RNP：核糖核蛋白；APL：抗磷脂抗体；SLEDAI：SLE疾病活动指数；ND：未查

续表1

病例视神经受累肌力感觉平面跖反射脊髓核磁CSF压力(mmH2O)CSF常规(×106∕L)CSF蛋白(g∕L)治疗并发症预后1无下肢ⅠT6阴性胸髓正常正常正常正常发病5d冲击,MP1g应用3天,CTX无肌力恢复,二便恢复2无下肢0T9阴性T4～L2异常信号NDWBC46,单核62%0.38发病2个月开始中等剂量激素,CTX无无改善3无下肢0T8阴性T7～12脊髓炎正常WBC28,单核60%1.02发病35d冲击(MP750mg应用3d),CTX+CsA,IVIG,鞘注无二便改善,下肢无改善4无下肢0T9阳性T1～3,T6～9变细,异常信号220正常0.97MP80mg,CTX,鞘注褥疮,泌尿系感染无改善5无下肢0无阳性T4～5可疑正常正常正常发病1周内冲击(MP1g应用4d),CTX,IVIG无肌力恢复6无下肢0T9阳性T6～L3中央管扩张正常正常正常发病4个月后冲击,MP1g应用3d,CTX+CsA,鞘注无无改善7无下肢肌力Ⅳ-无阳性ND正常正常1.54发病1周冲击(MP1g应用3d),CTX,鞘注泌尿系感染肌力略恢复小便潴留8无下肢肌力ⅠT11阳性T6,T12异常信号200正常1.211周后冲击(MP1g应用3d),CTX,IVIG无肌力恢复,二便好转9无左下肢Ⅴ-右下肢ⅣL1阴性正常215正常正常发病2周冲击(MP1g应用3d),CTX,IVIG,鞘注口腔念珠菌好转10无四肢肌力ⅤT10阴性T5,T6,T12,L1多发异常信号正常正常正常发病1周冲击(MP500mg应用3d),CTX+T2口腔念珠菌好转11无双下肢Ⅱ双上肢ⅣND阳性T2～9脊髓炎,17个月后出现C1～5脊髓炎260正常0.57发病1个月内冲击(MP500mg应用3d)MMF、CTX,鞘注肺部感染,CMV,PCP好转12是下肢0上肢4T12阴性胸段至T6异常信号正常正常正常发病2周MP80mg,1次∕d,CTX,鞘注肺部感染,褥疮,CMV无改善13无下肢0T10阴性T10～L2异常信号210正常0.73发病1周冲击(MP1g应用3d),CTXCMV,褥疮无改善14是下肢ⅢT11阳性C3～4,T6～11多发异常信号正常正常正常发病2个月冲击(MP500mg应用3d),应用CD20500mg应用2次,鞘注无肌力恢复,二便恢复15是上肢Ⅴ下肢ⅣND阳性C4～T4散在多发异常信号正常正常正常发病后2周内冲击,CTX无肌力好转16无下肢ⅢT6阳性下颈段明显增粗正常WBC75,单核为主1.0发病1周冲击(MP500mg应用7d),CTX,IVIG无无力、排便均恢复17是Ⅴ无阳性T3,T4,T10长T2正常正常正常发病8个月冲击CTX,鞘注无麻木好转18是右上Ⅲ,左上Ⅳ-下肢Ⅳ-T3阳性C1～T3长节段病变正常正常1.46发病8d冲击(MP1g应用5d),CTX,IVIG,鞘注无恢复肌力Ⅳ至Ⅴ级,疼痛麻木好转19是四肢肌力Ⅱ至ⅢND阳性C2～4,C7～T7长T1长T2正常正常0.99发病1个月后冲击(MP1g应用3d),3周再冲击,CTX,鞘注泌尿系感染无改善

C：颈髓，T：胸髓，L：腰髓，CTX：环磷酰胺，MP：甲泼尼龙，CsA：环孢素A，MMF：霉酚酸酯，IVIG：免疫球蛋白，CMV：巨细胞病毒，PCP：卡氏肺囊虫，ND：无记录或未查

实验室检查

14例患者红细胞沉降率增快，10例IgG升高，9例补体下降。19例患者抗核抗体均为阳性，抗磷脂抗体阳性者6例。所有患者均进行了脊髓MRI检查，18例有脊髓异常信号(图1)，其中16例呈T2加权长条形病变，2例呈斑点状病变。8例患者受累椎体节段超过4个椎体。所有患者均进行了腰椎穿刺检查，其中5例脑脊液压力升高(190～260 mm H2O，1 mm H2O=0.098 kPa)，10例脑脊液蛋白升高(0.57～1.54 g/L)，3例脑脊液白细胞数升高(28×106/L～75×106/L)(表1)。

SLE-TM组抗双链DNA抗体阳性率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。而两组其余抗体(包括抗磷脂抗体)和SLEDAI差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

治疗

预后

13例患者出院时患者肌力和(或)括约肌功能改善，另外6例患者出院时功能始终无改善。该6例中5例发病时双下肢肌力均为0级，脊髓受累节段均大于4个椎体，即长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)；该6例患者中，1例在发病1周后进行甲泼尼龙1 g冲击3 d，2例分别在发病1个月和4个月后进行甲泼尼龙冲击治疗，其余3例未进行激素冲击治疗。功能改善的13例患者多在发病2周内进行了激素冲击的积极治疗。10例患者进行门诊随诊，随访时间约1年；其中2例复发脊髓炎，经再次激素冲击治疗后好转，其余随诊患者病情较出院时无明显改变。11例接受鞘内注射治疗的患者中5例(45.5%)治疗后好转，未接受鞘内注射的8例患者中有6例(75.0%)治疗后好转。

讨　　论

据报道，1%～2%SLE患者可伴脊髓炎，其中39%患者的首发症状为SLE。以往虽有研究提出，脊髓炎可在SLE患者病程晚期出现[5]，但也有报道SLE患者早期出现脊髓炎并不少见[3，5]。本研究发现，9例(47.4%)患者TM出现在SLE诊断前，其中4例(21.1%)以TM为SLE首发表现，但仍有2例合并发热，1例合并关节炎。因此，对于以脊髓炎首发的患者应注意与结缔组织病进行鉴别，以助于对患者长期治疗选择，如免疫抑制剂的及早加用。以往报道，SLE-TM患者中位发病年龄为19岁[12]，平均发病年龄为42岁[10]。本研究发现，患者平均发病年龄为36岁，SLE平均病程为33.0个月。结合本次和既往研究，均提示SLE-TM为青中年患者多发，往往出现在SLE发病早期。这与SLE本身好发年龄相符，也提示治疗的迫切性与严峻性。

表2　SLE-TM患者与SLE对照组患者临床表现与实验室检查比较

SLE：系统性红斑狼疮；TM：横贯性脊髓炎；SLEDAI：SLE活动指数；*数据以[n(%)]表示；#数据以(均值±标准差)表示

本研究结果示，17例患者(89.5%)双下肢不同程度的肌力减退，15例(78.9%)存在括约肌功能异常。正如以往研究所示双下肢麻木无力是TM最常见的表现，常合并尿潴留[5]。而在TM中毁损性最大的类型是LETM，病变常多于4个节段脊髓并留有严重神经后遗症。尿潴留、大便失禁、偏瘫或截瘫是LETM典型症状[13]。本研究中有8位患者为LETM，其中5例治疗效果欠佳，下肢肌力及括约肌功能改善不明显，另外2例对于激素冲击治疗效果好，肌力及二便恢复明显，但均出现复发。因此，对于LETM患者更要抓紧治疗时机，积极治疗。

本研究发现，SLE-TM患者伴发热情况明显多于对照组，而伴光过敏情况明显少于对照组。以往研究也提出相同结论，即发热是TM较常见的并发症[5]。除发热外，本研究还发现，SLE-TM患者红细胞沉降率较对照组显著升高。结合上述两项指标的比较结果，推断SLE伴TM时患者全身炎性反应明显，尽早积极抑制炎性反应可能有益于控制脊髓炎。另外，SLE-TM组比对照组组SLEDAI显著升高，这提示患者在TM发病时狼疮活动度明显提高，这也是需要积极治疗的依据。

本研究还发现，SLE-TM抗双链DNA抗体阳性率明显低于对照组，以往研究并未有类似报道，考虑SLE-TM发病机制可能与抗双链DNA抗体不相关，而与其他抗体或机制有关。但并未发现SLE-TM患者其他抗体(包括抗磷脂抗体)阳性率高于对照组，这还需要样本量更大的研究来分析。

Schulz等[14]报道，15例患者中有2例患者存在视神经炎(optic neuritis，ON)，以往报道为21%～48%TM患者伴视神经受累。TM可合并视神经脊髓炎(neuromyelitis，NMO)和神经结节病[15-16]。本研究发现，6例(31.6%)患者伴视神经炎。水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体是NMO的诊断支持条件之一[17]。对于AQP4抗体在SLE伴发TM患者中的临床意义也值得研究。以往文献发现，75例NPSLE患者中仅有1例AQP4抗体阳性，且合并TM[18]，提示在NPSLE中AQP4抗体NMOIgG也是TM的特异性抗体。另一研究提示，8例伴TM或ON的SLE患者均为AQP4抗体阳性，对照组40例狼疮患者(其中20例为NPSLE)均为阴性，提出AQP4抗体阳性的TM与SLE是并列关系，如同自身免疫性甲状腺炎。此外，AQP4抗体阳性不会随着疾病的稳定而转阴[19]，且抗体阳性患者TM复发多见[20]，其滴度可能与疾病复发[17]、严重程度[21]相关。而在本研究中，患者AQP4抗体检测率较低，仅3例患者进行了该抗体监测，其中2例为阳性。今后需进行前瞻性、大样本量研究以进一步明确抗AQP4抗体对SLE-TM的诊断及预后价值。

以往报道，TM从最初症状发展至最严重情况一般需12 h～1个月[2]。可见TM可在短期内对患者造成严重功能损害，并会严重影响患者生活质量，且出现感染、褥疮等合并症的发生率增高，可导致患者寿命减少。如今，TM治疗成为临床医生面临的严峻课题。以往一些研究提出，强化激素与静脉应用环磷酰胺可改善患者预后[6，8]。且治疗时间应尽早，才有利于患者功能恢复，有报道称在发病24 h内应用激素效果较好[3]。本研究8例患者在短期内下肢肌力和括约肌功能明显恢复，其中7例是在2周内开始激素冲击治疗，1例为2个月后进行。由此推测，发病早期进行积极激素冲击治疗对于患者疾病控制及功能恢复有效。有研究指出，首次治疗后效果较好患者其预后往往较好[8]。另外本研究19例患者中有11例患者接受了鞘内注射治疗，其中5例(45.5%)治疗后好转，未接受鞘注的8例患者中有6例(75.0%)治疗后好转。然而，由于治疗效果还与其他因素(如疾病严重程度，开始鞘内注射时间，是否进行激素冲击等)有关，因此很难从此结果判断鞘内注射对脊髓炎的治疗效果。以后需要更多病例及相应对照组患者再进一步分析鞘内注射对脊髓炎的疗效。总之，为使SLE-TM患者尽可能获得较好预后，对于治疗方面还有很多问题值得思考和研究，这包括早期治疗、积极加强治疗(包括激素冲击和应用免疫球蛋白应用等)及探讨相关抗体(如AQP4抗体)与预后关系。

TM是SLE患者的严重并发症，可明显影响其生活质量。SLE-TM患者各阶节段髓均可受累，其中以胸髓多见。SLE患者伴发TM时全身炎性反应明显。早期经激素和免疫抑制剂治疗可改善患者症状。

(本文图1见插页Ⅰ)

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