正清风痛宁片联合非甾体抗炎药治疗骨关节炎疗效及安全性Meta分析

杜明瑞，冯福海，张　静

(河南中医学院第一附属医院风湿科，郑州 450000)

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的退行性关节病，以关节疼痛、功能障碍为主要临床表现，是老年人关节功能障碍和致残最常见的原因之一[1]。伴随着社会老龄化趋势，OA发病率明显增高[2]。目前，OA药物治疗多以非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)缓解症状为主[3]，但效果并不理想。我国传统医学在风湿疾病方面有丰富的临床经验，正清风痛宁片其有效成分青藤碱具有显著抗风湿作用。虽有临床研究显示，正清风痛宁联合NSAIDs治疗OA可获得更好的临床疗效，但尚无相关系统评价。本研究搜集正清风痛宁片联合NSAIDs与NSAIDs单用对比治疗OA的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，系统评价其疗效及安全性，以期为临床治疗提供参考。

资料与方法

文献检索

计算机检索中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed、EMbase，检索时间均从为建库至2014年10月。中文检索词包括“正清风痛宁”、“非甾体抗炎药”、“青藤碱”、“骨关节炎”、“骨关节病”、“退行性关节炎”、“变性骨关节病”；英文检索词包括“zhengqingfengtongning”、“sinomenine”、“NSDIAs”、“osteoarthritis”。对已纳入文献的参考文献进行追踪，尽可能纳入相关研究，降低漏检可能性，信息不全的文献行手工检索。

纳入标准和排除标准

纳入标准：(1)研究类型：RCT，是否使用盲法不限，语种不限。(2)研究对象：符合美国风湿病协会修订的OA诊断标准的患者，种族、国籍、地域、年龄不限，纳入研究失访率不超过20%。(3)干预措施：试验组为口服正清风痛宁片联合NSAIDs，对照组为单独口服NSAIDs。(4)结局指标：显效例数、总有效例数、不良反应。

排除标准：(1)无法获得全文的文献。(2)研究对象未设对照组。(3)同一作者一文多投，只采用1篇。(4)联合其他干预措施，对疗效判定有影响的研究。(5)研究设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清等)。(6)综述性文献、动物实验、病例观察报道、专家评述。

文献筛选

由2名研究者分别独立阅读文献进行筛选，先阅读文献题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准文献。对可能符合纳入标准的文献阅读全文，确定是否纳入。有分歧时通过讨论或咨询第3位研究者决定。

质量评价及资料提取

提取数据包括第一作者、发表时间、干预措施、结局指标、基线比较。按照预先制定好的资料提取表，由2名作者独立提取资料，出现分歧时通过讨论或联系第3位研究者解决。

按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0系统评价手册要求评价纳入RCT研究的方法学质量。质量评价采用Cochrane推荐的domain-based evaluation评价标准。具体内容包括随机分配方法、分配隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、有无选择性报告研究结果、有无其他偏倚6方面，每项指标采用“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”进行评价。

统计学方法

统计分析采用国际Cochrane协作网提供的Revman 5.2统计软件对纳入文献进行Meta分析。以卡方检验进行异质性检验，I2≤50%、P≥0.10时提示各研究间异质性较小，选用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%、P<0.10时提示各研究间有明显异质性，分析异质性产生原因，若无法判断异质性来源，选用随机效应模型进行Meta分析。对于显效率、总有效率不良反应发生率的效应评价采用比值比(odds ratio，OR)，以95%可信区间(confidence interval，CI)为效应尺度。利用Revman 5.2统计软件绘制漏斗图，评估发表偏倚。

结　　果

纳入研究的基本特征和质量评价

初检获得61篇文献(含中文文献59篇，英文文献2篇)，经筛选最终纳入4篇文献[4-7]，均为中文文献，文献筛选流程及结果见图1。涉及516例患者，4篇均对总有效率(包括显效例数、有效例数)进行评价，3篇[4- 6]对显效率进行评价，纳入文献基本情况见表1。文献质量评价见表2。

Meta分析结果

显效率：3篇文献对显效率进行了评价，各组间异质性显示P=0.97、I2=0，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模式进行Meta分析。正清风痛宁片联合NSAIDs显效率(65.1%)优于单用NSAIDs(45.5%)，差异有统计学意义(OR=2.22，95%CI为1.49～3.29，P<0.000 1)(图2)。

总有效率：纳入的4篇研究均对总有效率进行了评价，各组间异质性显示P=0.11、I2=50%，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模式进行Meta分析。正清风痛宁片联合NSAIDs治疗总有效率(93.0%)优于单用NSAIDs(76.1%)，差异有统计学意义(OR=3.82，95%CI为2.22～6.56，P<0.000 1)(图3)。

图1文献检索流程图

Fig1Process diagram of literatures retrieval

表2　纳入研究的质量评价

表1　纳入研究的基本情况

*干预措施给药途径均为口服给药

图2正清风痛宁片联合非甾体抗炎药与非甾体抗炎药单药治疗骨关节炎显效率Meta分析森林图

Fig2Forest plots for significant efficiency by meta-analysis ofZhengqingfengtongningpills combined with non-steroid anti-inflammatory drugs，compared with non-steroid anti-inflammatory drugs for osteoarthritis

图3正清风痛宁片联合非甾体抗炎药与非甾体抗炎药单药治疗骨关节炎总有效率Meta分析森林图

Fig3Forest plots for total efficiency by meta-analysis ofZhengqingfengtongningpills combined with non-steroid anti-inflammatory drugs and single-agent non-steroid anti-inflammatory drugs for osteoarthritis

不良反应：3篇文献报道不良反应发生情况，各组间异质性显示P=0.17、I2=43%，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模式进行Meta分析。正清风痛宁片联合NSAIDs不良反应发生率(19.5%)与单用NSAIDs(11.9%)差异无统计学意义(OR=1.93，95%CI为0.92～4.02，P=0.08)(图4)。

发表偏倚

研究文献在漏斗图中沿垂直线左右分布不对称，提示可能存在一定的发表偏倚(图5)。

讨　　论

OA治疗策略是近年来临床医生关注且存在争议的热点，美国骨科医师协会2013年最新发布的第2版膝关节骨性关节炎临床实践指南将氨基葡萄糖、关节腔内注射透明质酸、关节镜下灌洗术等治疗措施列

图4正清风痛宁片联合非甾体抗炎药与非甾体抗炎药单药治疗骨关节炎不良反应发生率Meta分析森林图

Fig4Forest plots for the rate of adverse drug reaction by meta-analysis ofZhengqingfengtongningpills combined with non-steroid anti-inflammatory drugs and single-agent non-steroid anti-inflammatory drugs for osteoarthritis

图5总有效率漏斗图

Fig5Funnel plots of total efficiency

为不推荐建议[8]。因此，目前治疗OA的药物主要以缓解症状治疗为主，但长期使用NSAIDs药物会增加心血管事件及消化道溃疡发生风险。如何进一步提高本病疗效，减少不良反应，日益被更多临床研究者重视。我国传统医学在风湿疾病方面有丰富的临床经验，正清风痛宁片是从中药青风藤中提取有效成份青藤碱精制而成的纯中药制剂。该药具有祛风除湿，活络通经的功效。该药具有抑制急性和慢性增生性炎症、抑制炎症介质前列腺素E2、白三烯C4的合成、抗T淋巴细胞增殖和关节滑膜增殖及镇痛作用，具有免疫，抗炎消肿的双向作用[9]。正清风痛宁片不良反应发生率为4.44%，主要以皮疹、食欲减退、白细胞下降、头晕乏力为主，大多经过对症处理后缓解或消失[10]。临床研究表明该药联合NSAIDs药物可明显改善骨关节炎患者的关节疼痛、关节压痛、关节肿胀及行走时间[6]。

本次Meta分析显示，正清风痛宁片联合NSAIDs治疗OA的显效率和总有效率均高于单用NSAIDs，且二者不良反应发生率差异无统计学意义，从循证医学角度评价了正清风痛宁片治疗骨关节炎的临床疗效及安全性。

但本研究尚存在以下局限性：(1)纳入文献数量少，且均来自国内。全部文献均为已发表文献，缺乏相关灰色文献，如专题报告、未发表资料等，可能导致发表偏倚。(2)纳入文献虽均提及随机方法，但未描述具体方法及是否采用分配隐藏，均未提及是否采用盲法，4篇研究均属低质量研究；且4篇文献所采用疗效评价标准不尽相同，产生偏倚风险较高。

本次Meta分析通过对所纳入文献的分析表明，正清风痛宁片联合NSAIDs治疗OA在一定程度上提高了有效率，虽存在局限性但仍对未来研究有一定启示作用。建议今后应进一步开展更多充足样本、设计合理、执行严格的临床研究，以提供更加真实可靠地循证医学证据。

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