新生儿红斑狼疮19例临床分析并文献复习

郝冬林，刘　晶，赵　岩，刘秋红，高忠恩

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus，NLE)由McCuistion和Schoch[1]于1983年首次报道，系由于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)或干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)等结缔组织病母亲体内抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体经胎盘传递至胎儿体内而诱导新生儿发生红斑狼疮样皮肤、血液系统、肝脏损害和先天性心脏传导阻滞(congenital heart block，CHB)的一种少见的获得性自身免疫性疾病。现将北京协和医院1990年1月至2013年6月收治的19例NLE患儿临床特点及诊治情况总结如下。

资料和方法

临床资料

回顾性分析1990年1月至2013年6月北京协和医院风湿免疫科和儿科就诊的19例NLE患儿病历资料，详细记录其临床表现、实验室检查(血常规、肝肾功能、自身抗体水平)、心电图、心脏彩超、诊治和随访情况，以及患儿母亲病史、自身抗体水平。抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)采用间接免疫荧光法检测，抗可提取性核抗原抗体(extractable nuclear antigen，ENA)采用免疫双扩散和印迹法。

NLE诊断标准

诊断参考文献[2]，满足下述任何一条标准即可诊断为NLE：(1)新生儿出现CHB，同时伴有母亲或(和)新生儿抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB抗体阳性。(2)新生儿出现皮肤科专科医师和(或)组织病理学确定的与NLE相关的皮肤损害，同时伴有新生儿或母亲抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB抗体阳性。

结　　果

一般情况

19例NLE患儿中胎儿2例，婴儿17例(男婴10例，女婴7例)。2例胎儿分别在孕19周及22周时发

病。所有17例出生婴儿起病时间在出生后1～30 d，胎龄最短为35周+2 d，最长为39周+6 d，平均为(37.4±1.7)周；体重为1 820～3 470 g，平均(2 772±477) g。19例NLE患儿母亲10例为胎次(G)1产次(P)1，5例为G2P1，1例为G3P1，1例为G4P1，1例为G2P0，1例为G1P0，既往均无NLE史。

临床表现

皮肤损害：19例患儿中，15例(78.94%)出现皮肤狼疮损害，出现时间为1～30 d；其中，10例在出生时伴皮疹，余5例分别在出生后第5、7、10、22、30天出现狼疮样皮疹，皮疹多分布于面部、头皮、颈部等易暴露部位，亦出现躯干和四肢等非暴露部位，少数可累及到脚底心。主要表现为高于皮肤，大小不等的圆形、环形或半环形暗红色或鲜红斑，部分中央萎缩，可有鳞屑样变，呈散发或融合成片(图1)。15例患儿皮疹于出生后2～8个月完全消失(表1)。

心脏损害：19例患儿中，10例(52.63%)出现心脏受累；其中，1例动脉导管未闭，7例房间隔缺损，同时伴左房轻度增大者1例，右室增大者1例；1例婴儿心电图提示Ⅲ度房室传导阻滞(atrioventricular block，AVB)；1例患儿母亲在孕19周时行胎儿超声心动图发现其Ⅲ度AVB；1例在孕22周时发现心动过缓，心率66次/min(表1)。

血液系统损害：血液系统受累者9例(9/19，47.37%)，5例表现为外周血小板计数减少，最低降至68×109/L；4例出现新生儿贫血，最低血红蛋白水平为78 g/L；9例患儿外周血白细胞计数均正常。

肝损害：肝功能异常者5例(5/19，26.32%)，天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)为71～183 U/L，丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)为108～159 U/L；胆红素一过性升高者2例(表1)。

中枢神经系统损害：1例患儿在出生27 d出现间断性发作双眼凝视、四肢抽搐(表1)。

表1　19例新生儿红斑狼疮患儿临床表现及治疗情况

*皮疹出现和消失时间以出生后时间计；AVB：房室传导阻滞；IVIG：静脉用人免疫球蛋白；PLT：血小板计数；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；↑：升高；↓：降低

母婴免疫学指标

所有患儿及其母亲抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)均阳性，抗体滴度为1∶160～1∶1 280。患儿母亲抗SSA抗体阳性者19例，抗SSA和抗SSB抗体均阳性者14例，抗SM抗体阳性者4例，抗核糖核蛋白(ribose nuclear protein，RNP)抗体阳性者1例，抗双链DNA(double-stranded DNA，ds-DNA)抗体阳性者4例。患儿抗SSA抗体阳性者19例，抗SSA和抗SSB抗体均阳性者12例，抗SM抗体阳性者3例，抗RNP抗体阳性者1例，抗ds-DNA抗体阳性者2例，抗血小板抗体阳性者1例(例17)，所有患儿抗体均在出生后3～10个月消失(表2)。

患儿治疗情况

所有患儿和母亲避免日光曝晒。17例出生患儿中12例未接受治疗。5例患儿接受药物治疗，其中，1例因新生儿贫血(血红蛋白水平78 g/L)给予输血对症支持和口服硫酸亚铁；1例皮疹较重伴外周血小板计数降低予口服泼尼松(2.5 mg，1次/d，共用21 d)；1例肝功能持续升高，排除嗜肝病毒感染后加用泼尼松(5 mg，1次/d，逐渐减量，共用5个月)并联合保肝降酶治疗；1例外周血小板持续低下，检查提示血小板抗体阳性，给予静脉应用人免疫球蛋白(400 mg/kg，1次/d，共用5d)联合泼尼松(5 mg，1次/d)治疗，激素逐渐减量，共用5个月；1例中枢神经系统受累患儿给予静脉应用人免疫球蛋白(400 mg/kg，1次/d，共用5 d)联合泼尼松(2.5 mg，3次/d)，激素逐渐减量，共治疗6个月(表1)。

表2　19例新生儿红斑狼疮患儿及其母亲自身抗体特征及随诊情况

RNP：核糖核蛋白；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；CHB：先天性心脏传导阻滞；CTD：结缔组织病；引产无胎儿记录；#随诊中母亲情况为怀孕前或孕期状态

母婴随访结果

17例出生患儿随访时间为3个月～17年，患儿全部好转，与正常儿童无异。8例心脏受累患儿在随诊中复查心脏彩超均正常；其中，Ⅲ度AVB患儿，截止投稿日期5岁，未安装心脏起搏器，无特殊不适(表2)。

19例患儿母亲在孕前诊断为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)者12例，干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)者2例；2例母亲在孕12周和33周分别出现面部新鲜皮疹、关节炎和蛋白尿增多，考虑为SLE疾病活动，经泼尼松(50 mg，1次/d)和羟氯喹(0.2 g，2次/d)治疗后好转；其余10例母亲孕期持续服用小剂量泼尼松(≤15 mg，1次/d)；1例SS母亲孕期未服用任何药物治疗。5例母亲在患儿诊断为NLE后被诊断，其中2例为SS，1例为结缔组织病，服用羟氯喹治疗；2例SLE服用小剂量激素和羟氯喹治疗(表2)。

讨　　论

NLE是由于母体所含抗SSA，抗SSB和(或)抗U1RNP抗体经胎盘进入胎儿体内，诱导胎儿或者婴儿发生红斑狼疮样皮疹和(或)心脏房室传导阻滞等临床表现的一种少见的获得性自身免疫性疾病[3]。由McCuistion和Schoch等于1954年首次报道，而国内在20世纪80年代后期开始报道，多见于出生后3个月以内的婴儿。据统计，美国NLE发病率为1/20 000[4]，我国对其发病率的统计还未有报道。男女比例为1∶2.3[5]，患儿性别无明显差异。

NLE发病机制并不确切，目前认为其发病与母体抗Ro/SSA、抗La/SSB抗体经胎盘进入胎儿体内，形成抗原抗体复合物，诱导胎儿组织损伤的关系最密切[6]，也有少数病例显示由母体U1RNP抗体导致[7]。其中抗体Ro靶抗原最重要的是Ro52 KD(相对分子质量52 000)和Ro60 KD(相对分子质量60 000)两种蛋白质，而La抗原中相对分子质量为48 000的蛋白质更具特异性[8]。其他致病机制亦要考虑，如心肌细胞凋亡，自身抗体与心脏组织的交叉反应，T细胞功能失调和抑制性受体，母体微嵌合体，与遗传易感性等因素[9]。本研究患儿及母亲ANA和抗SSA抗体均阳性，但抗SSB抗体母亲14例，患儿11例，且患儿亦存在抗SM抗体和抗ds-DNA抗体阳性，表明母亲除抗SSA、抗SSB抗体及抗U1RNP抗体外，其他抗体亦可通过胎盘传给胎儿，但也并非母体所有抗体都会传给胎儿。

NLE最突出的临床表现是皮肤和心脏损害。国外报道，皮肤损害发生率约为50%，心脏以CHB损害多见，约占30%～50%[6，10]。我国NLE皮疹发生率为77.7%，明显高于国外报道，心脏损害发生率为24.5%[11]。本研究出现皮损者15例，心脏受累者10例且多以心脏结构异常为主，CHB者3例，这可能是由于对抗SSA、抗SSB抗体阳性怀孕母亲监测不足，尤其是胎儿CHB筛查不足，且多数NLE首诊症状为皮疹，因此导致数据与国外文献报道不同。NLE患儿皮疹一般发生在出生时或出生后2个月内，平均在出生后6周发生。本研究10例(66.67%，10/15)在出生时出现皮损，5例在出生30 d内出现。皮疹具有光敏现象，多见于颜面、头皮、躯干、四肢、亦可见于手足心；表现为高出皮面的不规则圆形、环形、半环形红斑，中间色淡，表面有鳞屑。皮肤病理为表皮及真皮连接部位出现退化，血管周围淋巴细胞浸润；直接免疫荧光显示，在角质形成细胞及基底膜周围出现免疫沉积物[6]。多数皮疹未经治疗可自行缓解，偶有皮肤色素沉着。临床研究显示，母体抗SSA和抗SSB抗体在孕12周经胎盘传递到胎儿循环，造成胎儿心脏传导系统免疫损伤，约在孕期18～24周形成CHB[12]。在一些病例中，AVB开始表现为Ⅰ度或Ⅱ度，并最终进展为Ⅲ度[13]。一旦出现Ⅲ度AVB，病变不可逆，60%以上患儿需安装永久性起搏器。本研究中1例Ⅲ度AVB患儿未装起搏器，目前无不适。

除皮肤和心脏病变外，约10%～20%NLE患儿出现血液系统异常，表现为外周血小板、白细胞计数减少及溶血性贫血等；9%可出现肝胆受累，多为黄疸、肝功能异常、高胆红素血症。国内研究显示，94例NLE患儿中血液系统异常者46.8%，出现肝胆损害者31.9%，可单独存在或合并其他脏器损害，但均不严重，多表现为一过性损害[11]。本研究显示，血液系统受累9例(47.37%)，5例为外周血小板计数减少，4例为新生儿贫血，发病率高于国内外报道；而出现肝功能异常者5例(26.32%)，胆红素一过性升高者2例，皮肤轻度黄染者2例。

NLE与SLE不同，几乎不累及肾脏。国内尚无相关报道，国外文献报道1例NLE出现膜性肾小球肾炎，提示来自母体自身抗体可致新生儿发生肾小球肾炎[14]；中枢神经系统受累少见，杨群等[15]报道2例NLE患儿出现中枢神经系统损害，1例表现为睡眠脑电图异常，另1例为脑室周围白质异常，均未予治疗且随访1年后均正常。本研究未见患儿出现肾脏受累；有1例在出生21 d出现四肢抽搐、双眼凝视等症状，经激素和静脉应用人免疫球蛋白好转，1年后随访正常。说明NLE中枢神经系统受累可能是暂时的，可随着年龄增长改善，但需密切随访和观察。

多数NLE患儿预后良好，对于仅有皮肤损害或内脏受累轻者可不予治疗，避光观察即可。内脏损害明显，如外周血小板计数降低、肝功能持续异常、中枢神经系统受累可予以对症支持、短期糖皮质激素和(或)人免疫球蛋白治疗。对于CHB患儿，应先动态观察，然后再决定是否安装永久性起搏器。国外报道，部分母亲在分娩NLE患儿时无症状，后1/3发生自身免疫性疾病。Martin等[16]对49例8岁以上曾患NLE患儿随访发现，6例患儿出现自身免疫性疾病(2例幼年类风湿性关节炎，2例银屑病，1例桥本氏病，1例先天性甲状腺功能不全合并肾病综合征)。本研究5例患儿(26.31%)接受药物治疗，12例(63.15%)仅观察随诊，最终都与正常儿童无异。患儿母亲在分娩前有12例诊断为SLE，2例为SS，5例在婴儿诊断NLE后随诊(2例SS，1例CTD，2例SLE)。故对NLE母子均需要做长期随访。

抗SSA和抗SSB抗体阳性母亲的胎儿的NLE患病率约为1%，可通过服用羟氯喹降低发生率[17]。若既往曾分娩过NLE患儿，妊娠妇女再次分娩NLE患儿的发生率可达25%，通过产前超声检查和胎儿心电图早期发现胎儿是否存在心脏AVB，也可在怀孕8～12周使用人免疫球蛋白(20 g，3～5 d)阻断母亲抗SSA和抗SSB抗体通过胎盘传给胎儿，从而降低CHB发生率[18]。若发现胎儿已出现CHB，要及早联合使用可穿透胎盘、在胎儿体内以活性形式存在被利用的地塞米松和人免疫球蛋白，使部分胎儿AVB恢复正常。但由于地塞米松的潜在不良反应，故不作为常规预防使用。

对于含有抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性的母亲，怀孕期间应密切监测胎儿心脏变化，而对于NLE及其母亲都应该长期随访，警惕自身免疫性疾病的发生。

(本文图1见插页Ⅱ)

[1]McCuistion CH，Schoch EP Jr.Possible discoid lupus erythematosus in newborn infant.Report of a case with subsequent development of acute systemic lupus erythematosus in mother[J].Arch Dermatol，1983，119：615- 618.

[2]Lee LA.Cutaneous lupus in infancy and childhood[J].Lupus，2010，19：1112-1117.

[3]Johnson B.Overview of neonatal lupus[J].J Pediatr Health Care，2014，28：331-341.

[4]Buyon JP，Clancy RM.Neonatal lupus syndromes[J].Curr Opin Rheumatol，2003，15：535-541.

[5]Brucato A，Buyon JP，Horsfall AC，et al.Fourth international workshop on neonatal lupus syndr-omes and the RoSSA-LaSSB system[J].Clin Exp Rheumatol，1999，17：130-136.

[6]Boh EE.Neunatal lupus erythematosus[J].Clin Dermatol，2004，22：125-128.

[7]Heelan K，Watson R，Collins SM.Neonatal lupus syndrome associated with ribonucleoprotein antibodies[J].Pediatr Dermatol，2013，30：416- 423.

[8]蒋明，张奉春.风湿病诊断与诊断评价[M].上海：科技术出版社，2004：36-37.

[9]Chang C.The pathogenesis of neonatal autoimmune and autoinflammatory diseases：comprehensive review[J].J Autoimmun，2013，41：100-110.

[10] Lee LA.Transient autoimmunity related to maternal autoantibodies：neonatal lupus[J].Autoim-mun Rev，2005，4：207-213.

[11] 李玲，董光富，韩凤珍，等.新生儿红斑狼疮7例报告并87例文献复习[J].中华儿科杂志，2011，49：146-150.

[12] Garcia S，Campos-de-Carvalho AC.Neonatal lupus syndrome：the heart as a target of the immune system[J].An Acad Bras Cienc，2000，72：83-89.

[13] Buyon JP，Clancy RM.From antibody insult to fibrosis in neonatal lupus-the heart of the matter[J].Arthritis Res Ther，2003，5：266-270.

[14] Lam C，lmundo L，Hirsch D，et al.Glomerulonephritis in a neonate with atypical congenital lupus and toxoplasmosis[J].Pediatr Nephrol，1999，13：850-853.

[15] 杨群，邵肖梅，曹云，等.新生儿狼疮八例分析[J].中华儿科杂志，2008，46：18-21.

[16] Martin V，Lee LA，Askanase AD，et al.Long-term follow up of children with neonatal lupus and their unaffected siblings[J].Arthritis Rheum，2002，46：2377-2383.

[17] Izmirly PM，Kim MY，Llanos C，et al.Evaluation of the risk of anti-SSARo-SSBLa antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of mothers with systemic lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine[J].Ann Rheum Dis，2010，69：1827-1830.

[18] Brucato A.Prevention of congenital heart block in children of SSA-positive mothers[J].Rheumatology(Oxford)，2008，47：35-37.