肉芽肿性多血管炎合并颅内动脉瘤

李　晶，张　磊，杨　璐，刘升云

(郑州大学第一附属医院风湿免疫科，郑州 450052)

肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)是一种主要累及上、下呼吸道以及肾脏的坏死性肉芽肿性血管炎，主要临床表现为上呼吸道、肺及肾脏病变组成的三联征。GPA多累及微动脉、微静脉和毛细血管等小血管，但中、大动脉亦可受累。血管炎中动脉瘤形成多见于结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)，在GPA中罕见。本文报道1例GPA并发颅内动脉瘤病例，并复习国内外文献，总结其临床特征、治疗及预后，并讨论动脉瘤与GPA的关系。

对象和方法

患者女，53岁，因鼻塞、流涕、头痛2个月余，发热1个月于2011年9月入郑州大学第一附属医院。2011年7月，患者受凉后出现鼻塞、流涕、头痛症状，后出现咳嗽、活动后气促，未进行特殊治疗。2011年8月，受凉后症状加重伴发热、胸闷、胸痛、盗汗、纳差，咳嗽呈阵发刺激性，伴黄白色黏痰，发热多见于午后，体温最高39.5℃。就诊于当地医院，胸部CT检查示右侧胸腔积液，给予抗感染及对症支持治疗，症状无明显好转，发病2个月内体重下降5 kg，遂就诊本院。

入院查体：Cushing面容，无皮疹及鼻窦叩击痛，双下肢无指陷性水肿；神经系统检查异常；心脏检查未见异常；右下肺叩诊浊音，两肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。血常规检查：白细胞计数9.0×109/L，红细胞计数3.2×1012/L，血红蛋白97 g/L，血小板290×109/L。尿常规检查：红细胞(-)，白细胞(+)，尿蛋白(+)。肝肾功能检查未见异常。免疫学检查：抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)及抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗体均阴性，胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)1∶40(+)，抗蛋白酶3(PR3)-ANCA抗体>200 RU/ml(参考值范围0～20 RU/ml)。炎性指标检查：C反应蛋白(C-reactin protein，CRP) 49.52 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR) 100 mm/1 h。胸部CT检查示两肺感染(累及间质)、局部实变；右侧胸腔积液、两侧胸膜局部增厚、两下肺膨胀不全。诊断GPA并肺部感染。给予患者甲泼尼龙(40 mg，1次/12 h静脉注射)、环磷酰胺(50 mg，2次/d口服)，同时予左氧氟沙星、异烟肼、利福平治疗2 d，发热症状无缓解。遂予甲泼尼龙1.0 g/d静脉输注冲击治疗3 d，继以甲泼尼龙16 mg/次，3次/d口服。因患者仍间断发热，给予人免疫球蛋白25 g/d静脉注射3次。复查CRP 6.74 mg/L，ESR 52 mm/1 h，出院。出院后改为醋酸泼尼松15 mg、3次/d口服，规律复查。随后，醋酸泼尼松逐渐减量，依次为45 mg/d应用2个月、40 mg/d应用1个月、35 mg/d应用1个月、30 mg/d应用1个月、25 mg/d应用1个月，最后减至20 mg/d。2012年3月，患者无明显诱因出现头痛，伴恶心、呕吐，无头晕，再次入院。入院查体：欠配合，意识模糊，双侧瞳孔等大等圆，左侧瞳孔对光反射迟钝，刺激后右侧肢体可见活动，左侧肢体无自主活动，颈稍抵抗，病理征阴性。头颅CT检查示：蛛网膜下腔出血(图1)。头颅CT血管造影：双侧大脑中动脉瘤并右侧破裂(图2)。

结　　果

患者转入神经外科行双侧大脑中动脉瘤夹闭术，术后患者定位体征渐恢复，应用氢化泼尼松40 mg/d及复方磺胺甲噁唑片，并予抗真菌和结核药物。术后规律复查，恢复良好，未出现病情活动。

讨　　论

本例GPA患者以大脑中动脉瘤破裂出血为突出表现，伴上、下呼吸道受累，cANCA及抗PR3抗体阳性，GPA诊断明确。GPA多为小血管炎，同时并发动脉瘤的病例更为罕见。血管炎中动脉瘤形成多见于PAN，动脉瘤可见于50%～60%的PAN患者，是PAN的临床及病理生理基础。检索发现，国外GPA合并动脉瘤有21例[1-19]，我国仅有2例GPA累及中等动脉并发肾动脉瘤的报道[20]。

将本例和已发表的23例综合分析(表1)，其中男19例，女5例。24例患者均出现体重下降、上呼吸道和肺受累以及肾小球肾炎。其中，15例动脉瘤出现在发病初期，并发动脉瘤位于肾动脉、腹主动脉及腹腔脏器动脉时，常表现为腹痛及低血压休克；动脉瘤位于颅内动脉时，常表现为头痛、恶心。24例患者中5例累及大动脉且均为腹主动脉；19例累及中等动脉，其中肾动脉及分支受累9例，颅内动脉5例，肝动脉3例，胃及十二指肠动脉3例，锁骨下动脉1例，脾动脉1例，冠状动脉1例。24例患者中12例发生动脉瘤破裂，其中肾动脉瘤破裂5例(5/9)，颅内动脉瘤破裂4例(4/5)，胃及十二指肠动脉瘤破裂2例(2/3)，肝动脉瘤破裂1例(1/3)。经治疗好转18例，加重1例，死亡5例；其中，3例死于腹腔大出血，2例死于颅内出血，可见颅内动脉瘤破裂死亡率较高(50%)，肾动脉瘤破裂无死亡。12例GPA合并动脉瘤破裂出血患者治疗方案总结如下，2例蛛网膜下腔出血患者给予手术夹闭，4例肾周血肿患者中2例引发低血容量性休克者予弹簧栓塞介入治疗，另2例予支持治疗。其他未出现动脉瘤破裂患者给予泼尼松和环磷酰胺治疗后病情稳定，2例患者血浆置换，2例人免疫球蛋白冲击治疗。24例病例中，进行动脉瘤壁活检6例。1例病理提示真菌性动脉瘤[4](直径较大，约5～15 mm，通常为单发，常位于大脑动脉的上升处，且动脉瘤破裂常见，预后较差)，后经肺穿刺证实肺部真菌感染，且与血管活检均为曲霉属。5例病理提示动脉壁坏死性炎性[1，5，10，18]，主要表现为弹性层破坏及肉芽肿形成，考虑为坏死性肉芽肿性血管炎病理表现。

表1　肉芽肿性多血管炎并发动脉瘤病例报道文献复习

续表1

GPA：肉芽肿性多血管炎；NGV：活检诊断坏死性肉芽肿性血管炎；PICG：肾活检证实的寡免疫复合物新月体肾小球肾炎；c-ANCA：胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体；PR3：抗蛋白酶3-ANCA抗体；MPO：髓过氧化物酶ANCA；CTX：环磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；TID：3次d；BID：2次d；QD：1次d

GPA属于小血管炎，临床上较少累及中动脉，一旦中动脉受累也可形成动脉瘤，GPA引起动脉瘤形成的原因为血管炎性细胞浸润，引起动脉壁变性，进而引起血管内、外弹力层破坏和纤维素样坏死。导致血管壁张力减弱，最终导致动脉管壁扩张，形成动脉瘤[10，19]。也有学者认为，GPA合并动脉瘤为GPA与PAN的重叠综合征[3，5- 6]，目前国内外尚无统一认识。从本文统计可得，若GPA患者在疾病活动期出现原因不明的腹痛及休克症状，高度警惕出现肾动脉瘤；当出现头痛及恶心、呕吐时，警惕合并颅内血管瘤可能。出现上述情况时，及时完善相关检查可以为患者的治疗争取时间，明显改善患者的预后。本文统计的3例GPA合并颅内动脉瘤均自发破裂，导致蛛网膜下腔出血，严重者出现意识障碍、脑疝甚至死亡。在积极应用大剂量皮质激素和环磷酰胺的基础上，必要时对已破裂或有潜在危险的颅内动脉瘤脉瘤予手术处理，联合应用大剂量人免疫球蛋白针冲击治疗或血浆置换，可明显降低死亡率，改善预后。

(本文图1、图2见插页Ⅱ)

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