高分级脑胶质瘤术后三维适形放疗联合替莫唑胺化疗的疗效

李德凡 蒋淑年 杨 帆 徐秀娟 刘 冰 严庆芳江苏连云港市第二人民医院 江苏连云港市肿瘤医院放疗科 连云港 222023

高分级脑胶质瘤术后三维适形放疗联合替莫唑胺化疗的疗效

李德凡 蒋淑年 杨 帆 徐秀娟 刘 冰 严庆芳
江苏连云港市第二人民医院 江苏连云港市肿瘤医院放疗科 连云港 222023

目的 回顾性分析高分级脑胶质瘤术后三维适形放疗联合替莫唑胺化疗的临床疗效及安全性。 方法 收集2008-05—2011-05在我院治疗的高分级脑胶质瘤术后患者38例，其中间变性星形细胞瘤（WHO 3级）26例，多形性胶质母细胞瘤（WHO 4级）12例，手术完整切除22例，残留16例。均用三维适形放疗（3DCRT），5d／周，1次／d，2Gy／次，总量52～66 Gy／［（26～33）次·（5.5～6.5）周］，其中≥60Gy者28例，＜60Gy者10例。替莫唑胺150mg／（m2·d），顿服，连续5d，28d 为1周期，放疗第一周开始口服，共4个周期。 结果 全组1、3a生存率分别为68.4％、31.6％，中位生存时间为（21.23± 4.45）个月；手术完整切除与手术残留组1、3a生存率分别为77.3％、45.5％与56.3％、12.5％（P＜0.05）；放疗剂量≥60Gy组与＜60Gy组1、3a生存率分别为78.6％、39.3％与40.0％、10.0％（P＜0.05）。急性放化疗反应主要为皮肤反应、白细胞减少、胃肠道反应及急性脑损伤反应。晚期发生放射性脑损伤仅2例。 结论 术后三维适形放疗联合替莫唑胺治疗高分级脑胶质瘤有较好的临床疗效，不良反应小，但手术后残留患者预后差，推荐术后放疗剂量不低于60Gy。

高分级脑胶质瘤；三维适形放疗；替莫唑胺

高分级脑胶质瘤是一类恶性程度较高的颅内占位性肿瘤，生长方式主要为侵袭性生长。由于其特殊的生长部位，特别是位于大脑功能区的肿瘤使手术难度加大且术后复发率高，故临床上常在术后辅以放疗联合药物治疗［1-2］。替莫唑胺是新一代烷化剂类化疗药，易于透过血脑屏障，服用方便，不良反应少［3］。本文旨在研究高分级脑胶质瘤术后三维适形放疗联合替莫唑胺化疗的临床疗效及安全性，初步探讨手术切除程度及术后放疗剂量对预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008-05—2011-05在我院治疗的高分级脑胶质瘤术后患者38例，男21例，女17例；年龄25～70岁，中位年龄45岁；KPS评分≥60；颞叶12例，顶叶7例，枕叶5例，额叶10例，小脑1例，脑干3例；间变性星形细胞瘤（WHO 3级）26例，多形性胶质母细胞瘤（WHO 4级）12例；手术完整切除22例，残留16例；血常规、肝肾功能、血电解质均正常，心电图检查未见明显心律失常和严重心肌缺血。

1.2 治疗方法 所有患者均在术后1个月左右接受瓦利安直线加速器6MV-X线三维适形放疗（3DCRT）。首先热塑面模固定，在螺旋CT下定位，然后在三维治疗计划系统上勾划靶区，参照术前、术后增强CT或MRI及手术记录确定肿瘤靶区（GTV），临床靶区（CTV）为GTV外放2.5～3.0 cm，计划靶区（PTV）为CTV外放0.5cm，根据解剖屏障和危及器官位置适当调整靶区范围；最终通过剂量体积直方图和等剂量线图确定合适的3DCRT计划，一般设计3～5个照射野，95％等剂量线涵盖PTV，等中心点为剂量参考点，放疗过程中采用缩野技术，5d／周，1次／d，2Gy／次，总剂量52～66Gy／［（26～33）次·（5.5～6.5）周］，其中≥60Gy者28例，＜60Gy者10例。替莫唑胺150mg／（m2·d），顿服，连续5d，28d为1周期，放疗第1周就开始化疗，共4个周期。

1.3 观察指标 （1）生存率及中位生存时间：总结1、3a生存率及中位生存时间，生存时间自手术之日算起。（2）急性和晚期放射损伤评价参照RTOG／EORTC放射损伤分级标准。（3）化疗药物不良反应评价参照NCI常用药物毒性标准（CTCAE）V3.0。

1.4 统计方法 采用SPSS 19.0进行统计分析，Kaplan-Meier计算生存率，Log-rank检验比较患者的生存率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况 随访方式包括患者返院复诊、电话和信件随访等。截止2014-06-01随访时间为6～72个月，中位28个月。随访率为100％。

2.2 生存情况 全组1、3a生存率分别为68.4％、31.6％，中位生存时间为（21.23±4.45）个月；肿瘤全切除组1、3a生存率及中位生存时间均优于肿瘤残留组（χ2＝4.09，P＝0.043），见表1。放疗剂量≥60Gy组1、3a生存率及中位生存时间亦优于＜60Gy者（χ2＝5.36，P＝0.033），见表2。至随访截止日期死亡30例，死亡原因：局部未控或复发18例，颅内播散8例，非肿瘤原因死亡4例。

表1 肿瘤完整切除和残留患者生存状况比较

表2 放疗剂量 ≥60Gy 和 ＜60Gy 患者 生存状况比较

2.3 不良反应 38例患者均按计划完成治疗，急性放化疗反应主要为皮肤反应（脱发和皮肤色素沉着）38例（100％），白细胞减少18例（47.4％），恶心和呕吐等胃肠道反应20例（52.6％），急性脑损伤反应5例（13.2％），除2例患者发生3级白细胞减少外，其余均为1～2级。晚期发生1级放射性脑损伤2例，均表现为轻微头痛。

3 讨论

高级别脑胶质瘤（WHO III～IV级）是脑原发肿瘤中发病率最高、最难治疗的一类肿瘤，主要包括间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤，占脑及中枢神经恶性肿瘤的80％左右［2］。手术作为脑胶质瘤的首选治疗方式，对于明确病理、缓解症状及降低肿瘤负荷具有重要作用，但高级别脑胶质瘤具有浸润性生长的特性，且多发于脑功能区，手术难以彻底切除，即使肉眼完全切除，还常见部分癌细胞已扩展至周围组织，成为日后复发的根源。多个研究结果显示，对高级别脑胶质瘤行术后放疗可提高生存率及降低局部复发［12］。故高级别脑胶质瘤术后无论有无残留，均应辅以放疗。与常规放疗相比，三维适形放疗可使近半正常脑组织避免受到照射，从而提高治疗增益比，故放疗模式应首选三维适行放疗或调强放射治疗。

单纯术后放疗与术后放疗联合烷化剂化疗治疗高级别脑胶质瘤比较，后者生存时间明显延长［1-2，4］。替莫唑胺是近年来用于治疗脑胶质瘤的新型口服烷化剂，由于其分子量小，亲脂性强，能迅速通过血脑屏障，在高级别脑胶质瘤中具有明显的抗肿瘤作用，并对放疗有增敏作用［3］。与其他烷化剂相比，接受替莫唑胺化疗的患者局控率和生存率更高［4］。

2005年，EORTC-NCIC的Ⅲ期临床试验首次证实，放疗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤较单纯放疗相比，生存时间由12.1月延长至14.6个月（P＜0.001），2a生存率由10.4％延长至26.5％［1］。之后国外多项临床研究均证实，术后放疗联合替莫唑胺治疗高级别脑胶质瘤获得较好临床效益，基本上所有患者均能完成放化疗计划，中位生存期为20～25个月［2，5］。国内许斌等［6］比较了同步放化疗与单纯放疗高级别脑胶质瘤术后患者的疗效，发现同步放化疗组1、2、3a生存率分别为78.47％、45.43％、16.72％，约为单纯放疗组的2倍，而急慢性脑损伤未见明显差异。本研究结果显示，38例高级别脑胶质瘤患者的1、3a生存率分别68.4％，31.6％，中位生存时间为（21.23±4.45）个月。不良反应主要表现为Ⅰ～Ⅱ度的皮肤反应、白细胞减少、胃肠道反应，未出现严重的骨髓抑制和放射性脑损伤，多数不良反应经对症治疗后可缓解，患者依从性良好。

影响高级别脑胶质瘤患者预后的因素很多，较为公认的是肿瘤大小、手术切除程度、术后放疗剂量以及替莫唑胺的应用。罗伟明等［7］通过COX比例风险模型的预后多因素分析发现，放疗剂量是独立的预后因素，接受术后放疗剂量≥60Gy患者的生存率明显高于＜60Gy患者。而刘兴祥等［8］通过同样方法，比较术后放疗剂量54～60Gy与高于60Gy，结果并无差别。本研究显示，放疗剂量＜60Gy的患者的预后要差于接受≥60Gy的患者，值得注意的是，部分患者因肿瘤残留灶较大和靠近重要器官限制了局部放疗加量等因素，导致放疗剂量＜60Gy的患者预后较差。目前研究倾向认为，对于高级别脑胶质瘤术后放疗剂量基本确定为60Gy／30次，6周完成，进一步增加放疗量并不能受益［2］。

手术是治疗脑胶质瘤的首选方法，多项研究证实手术切除程度是独立性预后因素［8］。本研究与之一致，肿瘤全切除组1、3a生存率及中位生存时间均优于肿瘤残留组。但也存在不一样观点，Valeriani等［9］对30例高级别脑胶质瘤患者行预后因素分析，单因素分析显示手术完全切除患者预后好于残留者，但多因素分析时差异无统计学意义。

综上所述，对于高级别脑胶质瘤，应以手术及术后放化疗综合治疗为主，手术应尽量完整性切除，替莫唑胺联合足量放疗效果佳、不良反应轻，有良好的耐受性，可延长患者生存时间，提高生活质量。

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［9］Valeriani M，Ferretti A，Franzese P，et al.High-grade gliomas：results in patients treated with adjuvant radiotherapy alone and with adjuvant radio-chemotherapy［J］.Anticancer Res，2006，26（3B）：2 429-2 435.

（收稿2014-05-24）

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1673-5110（2015）02-0052-02