套扎联合生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血疗效的Meta 分析

申 昊，邓 念，钟 立，苟菊花，张秉强

重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016

对于肝硬化患者而言，往往会因门静脉高压症而导致门体侧支的形成，并可进一步引起腹水、脾大及食管胃静脉曲张等临床表现。食管静脉曲张(esophageal varices，EV)破裂出血的病死率较高，是消化内科最常见的急危重症之一。据相关研究统计，40% ～70%的肝硬化患者会出现EV，而其中约1/3 会发生破裂出血。对于发生破裂出血的患者而言，首次出血病死率高达10% ～50%，再出血率为50% ～80%，死亡率为30% ～70%［1-3］。近年来，EV 的内镜下治疗技术迅速发展，现已成为治疗EV 的首选方案［4］。然而内镜治疗在疗效显著的同时也存在治疗不彻底、术后发生再出血、形成异位栓塞等并发症的可能［5-6］，且内镜治疗仅能套扎食管表面粗大的曲张静脉，并不能作用于深支及细小的静脉，同时套扎后易使门静脉压力进一步加重，进而形成新的曲张静脉，因此复发率较高。总之，单纯内镜下套扎治疗(endoscopic variceal ligation，EVL)易因治疗不彻底及加重门脉压而导致疗效不够稳固，远期预后欠佳。对此，国内外多项研究表明，在套扎的基础上联用垂体后叶素或生长抑素(somatostatin，SS)及其类似物可进一步加强治疗效果。根据吴浪廷、刘吉奎等［7-8］研究显示，与垂体后叶素相比，SS及其类似物对于肝硬化EV 破裂出血的治疗无论是在止血率、再出血率、不良反应发生率还是死亡率上均有明显优势。故本文通过对比已发表的有关EVL 和EVL+SS 治疗肝硬化EV 的前瞻性随机对照试验进行Meta 分析，比较二者的疗效。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、万方数据、CNKI、维普中文科技期刊等数据库。检索时间限定在1994 年1 月-2014 年8 月。中文检索词为:肝硬化、食管静脉曲张、套扎、生长抑素、善宁、奥曲肽等。英文检索词为:cirrhosis、endoscopic ligation、esophageal varices、bleeding、somatostatin、Octreotide、Sandostatin等。语言限定为中文或英文。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)研究对象均已确诊肝硬化，现有呕血合并(或)黑便、血红蛋白下降等消化道出血表现，并经急诊胃镜检查确诊为EV 破裂出血;(2)既往无出血史;(3)研究设计为前瞻性随机对照研究;(4)研究内容涉及EVL 联合SS 与单纯EVL 对EV 破裂出血患者的急诊出血治疗及对预防近期再出血疗效的比较;(5)以全文形式发表且数据齐全的文献(不分文种);(6)语言限定为中文和英文。排除标准:(1)研究对象同时合并肝癌或伴有除EV 外其他肝硬化所致并发症;(2)研究对象资料不完整;(3)动物实验、体外实验除外;(4)综述、病例报告、会议文章、毕业论文除外。

1.3 研究方法

1.3.1 文献筛选:由2 名评价者按照预先制定的纳入及排除标准，通过独立阅读所获文献题目和摘要各自进行文献筛选。首先排除与纳入标准明显不符合的文献。然后通过阅读全文进一步筛选可能符合纳入标准的文献。最后由2 位研究者对纳入的文献进行交叉核对，当存在意见分歧时，通过讨论由专家决定是否纳入。

1.3.2 资料提取:由2 名研究者对已纳入的文献各自独立进行数据提取，并交叉核对，以确保数据提取的结果一致。若有不一致，通过协商解决或向专家咨询解决。当存在资料缺乏时，通过与作者联系予以补充。提取资料包括:作者、发表年限、研究对象、试验人数、试验设计、试验结果等。

1.3.3 文献质量评价:按照Cochrane 中心提供的文献质量评价标准Jadad 评分法［9］对纳入文献的方法学质量进行评价。对于满足条目标准的获2 分，对于部分满足或文章中未予以明确说明的获1 分，对于不满足的获0 分。Jadad 评分标准最高7 分，其中评分≤2分判为低质量文章，评分≥3 分判为高质量文章。

1.3.4 疗效判定:(1)急诊曲张静脉破裂出血止血:活动性出血经治疗后停止，生命体征恢复平稳，无继续呕血和(或)黑便表现;血红蛋白有所回升;(2)上消化道近期再出血:急诊止血成功后，在既定的随访时间内再次出现呕血、呕咖啡色样物质、血便或黑便、胃管内抽出血性液体、内镜下可见活动性出血、24 h 内血红蛋白下降超过20 g/L、出现失血性休克等症状，均判定为近期内再出血。

1.4 统计学方法 采用Cochrane 协作网提供的Rev-Man 5 进行Meta 分析，以优势比(OR)及其95%可信区间(95% CI)作为疗效分析的统计量。采用I2检验检测各研究组间的异质性:I2＜20 时，认为各研究组间具有同质性;当20≤I2≤50，认为各研究组间存在可忽略的中小量异质性，以上两种情况下均采用固定效应模型合并结果;若I2＞50，则认为各研究组间存在高度异质性，采用随机效应模型。不论采用固定效应模型还是随机效应模型，检验水准均定为0.05。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 最终纳入以全文形式发表的相关文献10 篇［10-19］，均为Jadad 评分≥3 分的高质量文献。研究患者共纳入1 075 例，其中EVL 组520 例，EVL+SS 组555 例。各研究的基本特征如表1 所示。

2.2 疗效判定 根据制定的疗效判定标准总结各组的治疗结果如表2 所示。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 EVL +SS 组与EVL 组对于EV 患者首次破裂出血止血效果的评估［10-16］:在首次止血治疗结束后，EVL 组292 例患者中共有243 例达到完全止血，EVL +SS 组285 例患者中共有269 例达到完全止血，I2=0，说明各组间无明显异质性，遂采用固定效应模型进行Meta 分析。统计分析结果显示，合并OR 值为3.59，其95% CI:1.97 ～6.55，说明两组对于首次破裂出血止血效果差异有统计学意义(P ＜0.0001)，且EVL +SS 首次止血治疗效果优于EVL(见图1)。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 The characteristics of each articles

表2 各研究组疗效判定结果Tab 2 The efficacy of each group

2.3.2 对EV 患者首次破裂出血止血后近期再出血的情况分析:对于纳入的9 项试验［11-19］，I2=71%，提示存在不可忽略的异质性(见图2)。王胜炳及李荣萍等［18-19］的研究中，SS 的使用时间未给予明确交代;王宏志等［12］的研究中，SS 于套扎前使用2 周，套扎后未予以使用;阮运河、周根法、唐富英、杨海龙、Sung 及陈钢等［11，13-17］的研究中，SS 从套扎前开始使用，套扎结束后持续使用2 ～5 d。故考虑套扎后SS 使用时间为异质性的主要来源，遂在剔除套扎术后未使用SS 及套扎术后SS 使用时间不明确的3 项研究后，再次行Meta 分析。在首次止血治疗结束后，EVL 组267 例患者中共有209 例未发生早期再出血，EVL +SS 组296 例患者中共有278 例未发生早期再出血，I2=20%，说明各组间异质性可忽略，遂采用固定效应模型进行Meta 分析。统计分析结果示，合并OR 值为4.07，95% CI:2.32 ～7.12，说明两组对于首次破裂出血止血后预防近期再出血的效果差异有统计学意义(P ＜0.00001)，且EVL+SS 预防近期再出血的疗效优于单纯EVL(见图3)。

图1 EVL 组与EVL+SS 组对肝硬化EV 破裂出血急诊止血的疗效比较Fig 1 Comparison of efficacy for the first EV bleeding in patients with cirrhosis between EVL group and EVL+SS group

图2 EVL 组与EVL+SS 组预防肝硬化EV 近期再出血的疗效比较Fig 2 Comparison of efficacy for the prevention of rehaemorrhagia in patients with cirrhosis between EVL group and EVL +SS group

图3 剔除未在套扎术后明确使用SS 2 ～5 d 的3 项研究后，EVL 组与EVL+SS 组预防肝硬化EV 近期再出血的疗效分析Fig 3 The analysis of efficacy for the prevention of rehaemorrhagia in patients with cirrhosis between EVL group and EVL+SS group after eliminated three trials which were not used SS or not described how to use the SS clearly

3 讨论

肝硬化并发EV 破裂出血，出血量较大，病死率高。自1986 年Van Stiegmann 等［20］报道EVL 后，EVL凭借其操作简单、效果可靠而得到迅速发展，并很快被广泛接纳和应用，如今EVL 已经是治疗EV 破裂出血的一项重要治疗措施。然而目前单纯EVL 仍存在治疗不彻底、术后并发症及止血效果不够稳定持久等问题。舒涛、周根法等［10-11］通过临床研究认为，在EVL的基础上联用SS，无论在急诊止血还是在预防近期出血的疗效上均优于单纯EVL。但王胜炳、李荣萍等［18-19］通过临床研究认为，单纯EVL 及EVL 联合SS在预防近期出血的疗效上无明显差异。故本文通过Meta 分析对EVL 和EVL +SS 急诊治疗EV 破裂出血及预防近期再出血的疗效进行比较。

奥曲肽(即善宁)是一种人工合成生长抑素类似药物，其作用强而持久。其作用原理在于通过选择性收缩内脏血管，减少门脉血流量;同时通过抑制胃酸分泌，升高胃内pH 值，以达到促进血小板聚集，进而对胃肠道出血起到良好的止血作用，故其对因门脉高压引起的EV 破裂出血及其他原因引起的消化道出血均有良好的治疗效果。

本文通过对多篇文献的Meta 分析表明EVL 联合SS 治疗EV 破裂出血较单独EVL 的疗效差异有统计学意义，提示EVL 联合SS 较单独EVL 可以更有效地治疗EV 破裂出血，为临床更及时、更有效的治疗EV破裂出血提供了科学合理的依据。

在针对EVL 联合SS 对预防EV 曲张破裂出血近期再出血的疗效与单独EVL 进行比较时，因本文纳入文献间有不可忽略的异质性，而通过仔细查阅纳入文献，发现李荣萍和王胜炳等［18-19］未明确交代其在EVL后SS 的使用时间，而王宏志等［12］的研究在EVL 前使用SS，EVL 后未使用SS，其余各研究组虽使用SS 时间为2 ～5 d，但根据Chitapanarux 等［21］的研究，EVL 后联合使用SS 3 d 与使用5 d 对于再出血的疗效差异并无统计学意义，故可认为使用SS 2 ～5 d 的各研究组间并无异质性。依此，考虑EVL 后SS 使用时间的不同可能为异质性的主要来源，遂在剔除未在EVL 后明确使用SS 2 ～5 d 的3 项研究后再次行Meta 分析，结果表明，在EVL 结束后持续使用2 ～5 d SS，其预防效果优于单纯EVL。然而本次纳入的研究多源于中文文献，存在一定的发表偏倚，同时因纳入文献数量有限，试验的样本量偏小，故结果存在一定的局限性。因此待今后更多的相关研究完善后，可行更加详细及系统的评价。

［1］ Feng C，Huang FZ，Nie WP，et al. Comparison of endoscopic band ligation and propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis［J］. J Cent South Univ (Med Sci)，2012，37(5):513-516.冯超，黄飞舟，聂晚频，等. 内镜下套扎术与普萘洛尔预防肝硬化食管曲张静脉首次出血的对照研究［J］. 中南大学学报(医学版)，2012，37(5):513-516.

［2］ Psilopoulos D，Galanis P，Goulas S，et al. Endoscopic variceal ligation vs propranolol for prevention of first variceal bleeding:a randomized controlled trial ［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17(10):1111-1117.

［3］ Lay CS，Tsai YT，Lee FY，et al. Endoscopic variceal ligation versus propranolol in prophylaxis of first variceal bleeding in patients with cirrhosis［J］. J Gastroenterol Hepatol，2006，21(2):413-419.

［4］ Li XA，Zhao K，Li XH，et al. A preliminary study of endoscopic miniprobe ultrasonography in the diagnosis and therapy of protuberant lesions in upper gastrointestinal tract［J］. Med J West China，2012，24(7):1255-1257.李小安，赵奎，李晓辉，等. 小探头超声内镜对上消化道隆起性病变的诊断治疗价值［J］. 西部医学，2012，24(7):1255-1257.

［5］ Saeed ZA. The Saeed Six-Shooter:a prospective study of a new endoscopic multiple rubber-band ligator for the treatment of varices［J］.Endoscopy，1996，28(7):559-564.

［6］ Cheng LF，Wang ZQ，Li CZ，et al. Low incidence of complications from endoscopic gastric variceal obturation with butyl cyanoacrylate［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8(9):760-766.

［7］ Wu LT，Luo XW，Rong S. Evaluation of the effects of sandostatin for esophageal variceal bleeding (48 cases report)［J］. Modern Digestion＆ Intervention，2006，11(3):176-177.吴浪廷，骆训武，容胜. 善宁治疗肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血48 例疗效观察［J］. 现代消化及介入诊疗，2006，11(3):176-177.

［8］ Liu JK，Dong JH，Cai JX，et al. Evaluation of the effects of dense endoscopic ligation for bleeding esophageal varices(21 cases report)［J］. China Journal of Endoscopy，2006，12(10):1041-1043.刘吉奎，董家鸿，蔡景修，等. 密集多点套扎治疗食管静脉曲张出血21 例初步疗效观察［J］. 中国内镜杂志，2006，12(10):1041-1043.

［9］ Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?［J］. Control Clin Trials，1996，17(1):1-12.

［10］ Shu T，Xie BH，Xiao LX，et al. Evaluation of the effects of endoscopic variceal ligation with somatostatin on the rate of esophageal variceal bleeding［J］. Shandong Medical Journal，2010，50(29):57-58.舒涛，谢斌辉，肖丽霞，等. 内镜套扎联合善宁治疗食管静脉曲张破裂出血疗效观察［J］. 山东医药，2010，50(29):57-58.

［11］ Zhou GF. Combination of Octreotide and endoscopic ligation in treatment of hemorrhage caused by ruptured esophageal varices［J］. Chiness Journal of Medicinal Guide，2010，12(12):2087-2088.周根法. 联合应用奥曲肽和内镜套扎治疗肝硬化食管静脉曲张破裂出血［J］. 中国医药导刊，2010，12(12):2087-2088.

［12］ Wang HZ，Cao X，Huang JH. Clinical efficacy of endoscopic variceal ligation combined with Octreotide in treatment of esophageal variceal bleeding［J］. China Modern Medicine，2012，19(29):50-51.王宏志，曹熙，黄健华. 内镜下套扎术联合奥曲肽治疗食管静脉曲张破裂出血的临床疗效［J］. 中国当代医药，2012，19(29):50-51.

［13］ Tang FY，Yang XK，Xie HM，et al. Smatostatin combined endoscopic band ligation for esophageal variceal hemorrhage clinical study［J］. China Modern Medicine，2011，18(23):58-59.唐富英，杨新魁，谢宏民，等. 生长抑素联合内镜套扎术治疗食管静脉曲张破裂出血的临床研究［J］. 中国当代医药，2011，18(23):58-59.

［14］ Ruan YH，Qin GZ，Meng YM. Prevention and cure of rebleeding of esophageal varicosis treated by endoscopic varical band ligation with sandostatin［J］. J Regional Anat ＆ Operative Surg，2007，16(4):235-236.阮运河，秦桂珍，孟玉美. 善宁对食管静脉曲张套扎术后再出血的防治［J］. 局解手术学杂志，2007，16(4):235-236.

［15］ Yang HL，Tian YJ，Zhang L. A study of clinical efficacy of Octreotide on the early recurrent bleeding after ligation in the treatment of esophageal varication ［J］. J Med Theor ＆ Prac，2005，18(5):514-515.杨海龙，田玉军，张龙. 奥曲肽治疗食管静脉曲张内镜下套扎术后早期再出血的临床疗效研究［J］. 医学理论与实践，2005，18(5):514-515.

［16］ Sung JJ，Chung SC，Yung MY，et al. Prospective randomised study of effect of octreotide on rebleeding from oesophageal varices after endoscopic ligation［J］. Lancet，1995，346(8991-8992):1666-1669.

［17］ Chen G，Huo JR，Liao JT，et al. Clinical study on early bleeding after endoscopic esophageal variceal ligation［J］. J Clin Res，2010，27(5):838-840.陈钢，霍继荣，廖江涛，等. 食管静脉曲张套扎术后早期出血180 例临床分析［J］. 医学临床研究，2010，27(5):838-840.

［18］ Wang SB，Wang FQ，Cui Y. Prevention of esophageal variceal rebleeding after ligation by somatostatin［J］. J Trop Med，2011，11(8):934-935，943.王胜炳，汪福群，崔毅. 食管静脉出血套扎联合生长抑素防止再出血的观察［J］. 热带医学杂志，2011，11(8):934-935，943.

［19］ Li RP，He LJ，Wang JH，et al. Effects of somatostatin in preventing esophageal variceal rebleeding after endoscopic ligation ［J］. New Medicine，2010，41(7):427-429.李荣萍，贺龙君，王锦辉，等. 食管静脉曲张破裂出血内镜套扎术后联合生长抑素预防近期再出血的临床研究［J］. 新医学，2010，41(7):427-429.

［20］ Van Stiegmann G，Cambre T，Sun JH. A new endoscopic elastic band ligating device ［J］. Gastrointest Endosc，1986，32 (3):230-233.

［21］ Chitapanarux T，Ritdamrongthum P，Leerapun A，et al. Three-day versus five-day somatostatin infusion combination with endoscopic variceal ligation in the prevention of early rebleeding following acute variceal hemorrhage:A randomized controlled trial ［J］. Hepatol Res，2015，Epub ahead of print.