睾酮与2型糖尿病心血管并发症关系研究进展

李璐，李雷，杨荣礼

•综述•

睾酮与2型糖尿病心血管并发症关系研究进展

李璐1，李雷1，杨荣礼1

近年来，随着生活水平的提高及人口老龄化进程的加快，2型糖尿病（T2DM）的发病率迅速升高。在T2DM的各种急慢性并发症中，心血管疾病（CVD）是其致死、致残、生活质量下降的重要原因，严重威胁人类健康，预防和控制CVD的发病风险是T2DM防治的主要目标之一。动脉粥样硬化（AS）是CVD发生发展的基础，与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中AS的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展快［1］。目前研究认为AS的危险因素主要包括血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、年龄、性别等。与女性相比，男性AS患者显示出发病时间早，发病率高等特点。因此推测，睾酮降低可能是中老年男性CVD的一个独立危险因素，可作为预示心血管事件发病率及死亡率的可靠指标［2］。

1　睾酮的生物学特性

睾酮是雄激素的主要成份，是含有19个碳原子的类固醇激素，由睾丸间质Leydig细胞合成，主要在肝脏降解，以17-酮类衍生物的形式随尿排出。睾酮的存在形式分为三种：1%～2%呈游离状态，称为游离睾酮；40%～50%与白蛋白结合，以上两种睾酮具有生物学活性，是组织可利用的，称为生物可利用睾酮；50%～60%与性激素结合球蛋白（SHBG）紧密结合，无法迅速解离成游离睾酮，故难以被组织利用，几乎无生物活性［3］。临床常以睾酮水平反映机体雄激素水平。睾酮的生成和分泌与年龄关系密切，出生后随年龄增加逐渐升高，青春期在黄体生成素的刺激下升高至峰值，此后随年龄增加而逐渐下降，尤其在40岁之后下降更为明显，至70岁时为峰值的20%，90岁时仅为5%。在对南京市区中老年男性激素水平的研究中，Qing XR等［4］发现中老年男性的血清睾酮水平较青年男性明显下降。

睾酮主要通过与靶器官上的雄激素受体（AR）结合发挥生物学效应。AR主要位于睾丸间质细胞和支持细胞的细胞核内，也存在于神经系统、骨骼肌、肾及肾上腺、大部分心房和心室肌、主动脉、冠状动脉等组织中。因此，睾酮除了维持生殖器官的发育、生理功能和第二性征外，亦可通过AR直接作用于上述组织器官发挥作用，从而影响肌力、骨密度、认知功能，对脂肪分布及血管系统亦有一定的作用。睾酮水平降低会伴发一系列身体变化，如脂肪增加，肌肉组织重量减少，血脂变化，骨质疏松，贫血等，同时会影响心血管系统的功能［5］。

2　睾酮与T2DM的关系

T2DM是一种以胰岛素抵抗为主要特征的内分泌系统疾病，易发生血脂异常、肾脏损害及其他代谢紊乱引起的并发症，性激素作为内分泌系统的重要的代谢调控物质之一，已有研究表明T2DM和性激素紊乱之间存在相关性［6-8］。

T2DM可造成睾丸质量减轻、睾丸细胞凋亡和睾酮水平的下降［9，10］，从而影响睾丸的生精能力及睾酮分泌。王为服等［11］进行的动物实验结果证实，糖尿病可影响雄激素合成与分泌，影响程度与糖尿病病程密切相关，病程越长则大鼠睾丸显微结构改变越重，雄激素浓度下降明显。Nakamura等［12］报道，在校正各种影响因素后，睾酮水平低是T2DM的独立相关因素，即使睾酮在正常水平范围内，游离或生物活性睾酮水平降低也与糖尿病显著相关。Shin等［13］研究发现，高血糖与男性血浆睾酮下降有关。越来越多的证据表明，患有T2DM的男性，其性腺功能减退症的患病率高，总睾酮、游离睾酮、生物可利用睾酮的浓度低［14］。Dhindsa等［15］的研究显示，多达三分之一的T2DM患者具有血清睾酮浓度降低和性腺功能减退症的临床证据。

研究表明，在胰岛素相对不足的情况下，性激素是胰岛素作用的拮抗剂，可加重原已存在的糖代谢紊乱，而血糖升高及继发代谢紊乱又改变了性腺的内环境，干扰性腺代谢，使其机能发生变化［16-18］。因此，T2DM患者血清性激素紊乱可加重糖代谢紊乱，促进T2DM及其并发症的发生发展。Svartberg［19］报道，睾酮水平降低可能造成血糖代谢紊乱，从而诱发糖尿病。研究显示，血清睾酮水平较高的男性人群，其T2DM的发病风险较低，反之亦然［20］。

综上所述，T2DM患者体内存在睾酮等性激素的分泌功能紊乱，对糖尿病的发生、发展亦起着重要作用。

3　睾酮与CVD的关系

睾酮水平与CVD之间的关系近年来也得到越来越多的关注，有关睾酮对CVD影响的研究逐渐增多。一些前瞻性研究显示，低睾酮水平与男性整体死亡风险增加相关，可能是CVD的独立预测因子［21］。郭丽等［22］发现，男性冠心病患者血清睾酮与炎症因子呈显著负相关，可作为评价AS的新指标。流行病学资料显示，缺血性心脏病患者的雄激素水平减低，有冠状动脉粥样硬化的男性比健康对照者的睾酮水平低。相关研究［23-25］发现，睾酮对心血管系统有保护作用。Song等［26］发现，经冠状动脉造影确诊的冠心病患者较正常对照组睾酮水平明显降低。临床研究显示，短期睾酮替代治疗能明显减低老年男性冠心病患者心绞痛发作的次数和心肌缺血时间［27］。综上所述，睾酮对心血管的保护作用已基本得到肯定，血清睾酮水平降低与CVD的发生呈正相关［28，29］。

睾酮在体内的靶器官众多，其心血管保护作用的机制尚不十分明确，有研究认为可能得益于睾酮在体内改善血脂谱、减轻胰岛素抵抗、扩张血管等作用［30］。也有研究发现睾酮具有延缓血管内皮细胞衰老，保护血管内膜的作用［31］。Kelly等［32］研究发现，睾酮替代治疗可调节一些与AS过程密切相关的细胞机制。Lu等［33］研究显示，睾酮能够调整血管舒张并影响AS的进展。临床试验证实，生理量睾酮可促进血管内皮细胞释放NO，从而改善内皮功能，而低睾酮水平可导致血管内皮功能降低，促进AS的发生。

4　睾酮与T2DM合并CVD

T2DM是CVD的重要危险因素之一，T2DM患者CVD的发病率高，进展快，预后差。研究显示，睾酮缺乏可引起糖代谢紊乱和血脂异常，诱发氧化应激、内皮细胞功能异常以及局部炎症反应，从而激活CVD的病理生理学过程。另外，低睾酮水平与代谢综合征密切相关，睾酮浓度低的人群，其腹型肥胖和高胰岛素血症的发病率升高，胰岛素的敏感性降低，这些都是导致T2DM和CVD发展的风险因素。因此，如果能够对男性T2DM患者的低睾酮水平进行针对性治疗，可能有利于对T2DM及其心血管并发症病情的控制。

5　展望

综上所述，睾酮与T2DM及其心血管并发症均存在显著关联性，通过参与糖代谢、血脂调节、炎症反应以及内皮细胞损伤修复等环节，影响T2DM患者的CVD发病风险。因此，睾酮替代治疗或将有助于预防及治疗CVD。然而，在临床中，睾酮替代治疗的有效性及可行性仍存在争议，有待于进一步的实验研究，尤其是大规模临床实验的开展，从而得出更有力的循证依据。

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本文编辑：张磊，姚雪莉

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