联合应用依折麦布治疗他汀不耐受高脂血症患者1例

王冬颖，周潇，崔玉娟，曹雪滨

联合应用依折麦布治疗他汀不耐受高脂血症患者1例

王冬颖1，周潇1，崔玉娟1，曹雪滨1

1 病例

患者男性，53岁，主因“间断胸闷3年”入院。患者3年前活动后出现胸闷，伴后背部放射，无恶心呕吐，休息后持续约3～5 min可缓解，上述症状间断发作，外院行冠脉造影术，于右冠状动脉及回旋支植入支架各1枚，术后坚持口服“阿司匹林、波立维、合心爽、倍他乐克、阿托伐他汀”等药物，胸闷症状偶发。患者因口服“阿托伐他汀”后致肝酶升高，自行停药。活动后再次出现胸闷，伴左肩部酸胀感、出汗、头晕，就诊于我院，心电图示：窦性心律，陈旧性下壁心肌梗死图形，胸前导联ST段压低。既往高脂血症，吸烟史20年，已戒3年，少量饮酒史20年。

入科查体：血压：115/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双肺未闻及干湿性啰音。心率60 次/min，律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。心电图示窦性心律，陈旧性下壁心肌梗死图形。尿素8.16 mmol/L，磷酸肌酸激酶196 U/L，肌酸激酶同功酶26 U/L，总胆固醇（TC）6.82 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.21 mmol/L，三酰甘油（TG）2.25 mmol/L，载脂蛋白B 1.44 g/L，糖化血红蛋白6.1%。初步诊断：①冠心病 不稳定型心绞痛 陈旧性下壁心肌梗死 冠状动脉支架植入术后②高脂血症。行心脏超声示：节段性室壁运动异常。腹部超声示：脂肪肝，肝内弱强回声团（血管瘤可能性大），肝囊肿，肝内钙化斑，左肾囊肿。入院后行冠状动脉造影示：冠状动脉呈右优势型，左主干无明显狭窄，前降支近段见管状狭窄80%，远段散在斑块，血流TIMI 3级；回旋支全程散在斑块，远段支架内完全闭塞，血流TIMI 0级；右冠状动脉近段弥漫斑块，自第一转折以远支架内完全闭塞，血流TIMI 0级，可见前降支向回旋支及右冠状动脉提供逆灌。患者支架术后间断胸闷，活动后加重，心肌酶升高，心电图有动态改变，心血管危险因素多，为口服他汀类降脂药适应症，但患者自诉服用阿托伐他汀后转氨酶急剧升高，术后未规律服用。考虑阿托伐他汀对肝酶影响，应用瑞舒伐他汀或匹伐他汀治疗，患者口服依折麦布辛伐他汀，血脂控制可，肝酶无明显升高。

2 讨论

多数患者服用他汀类药物安全有效，临床上常见不良反应为肌肉症状（肌痛而无肌酸激酶升高）和/或肝脏转氨酶升高［1］，多在停药后恢复，患者因担心肌病及肝酶升高，拒绝进一步接受治疗，增加心血管事件的发病率。因此，对于他汀不耐受者治疗方案的探寻具有重要意义。

2006年美国国家脂质协会（NIA）他汀类药物肝脏安全性评估的报告中提到他汀类药物治疗中无症状的肝酶水平升高大于3倍正常上限可见于所有的他汀类药物，并且呈剂量依赖性。对他汀不耐受者，首先除外继发性原因引起的肌病（包括肌炎和横纹肌溶解）或肝酶升高，如体育锻炼、药物作用、肝脏本身疾病等。其次，应确定肌病或肝酶升高是否与他汀治疗相关，可通过停药或再次服用他汀来明确。本例患者服用他汀类药物后肝酶明显升高，超过正常上限3倍以上，停药后肝酶恢复正常。腹部彩超提示脂肪肝，肝内弱强回声团（血管瘤可能性大），肝囊肿，肝内钙化斑。考虑患者肝酶升高除患者对他汀不耐受外，也不排除患者本身肝病对肝酶的影响。

目前对他汀不耐受者的降脂策略包括［2］：①改变生活方式；②更换另一种药代动力学特征的他汀类药物，可将温和的脂溶性他汀换为高度脂溶性他汀，或从P450酶依赖性他汀的换为非P450依赖性他汀；③换用低剂量有效的他汀；减少他汀类药物剂量或改为隔日一次用药；单独或联合使用贝特类或烟酸缓释剂；④若患者需要使用但不能耐受大剂量他汀类药物治疗，可用中小剂量他汀类药物联合依折麦布。

GARCIA-CALVO等［3］研究表明依折麦布通过与小肠尤其是空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）蛋白特异性结合，选择性抑制胆固醇跨小肠壁转运，抑制肠道对胆固醇的吸收，减少肝脏胆固醇储量和降低血浆固醇水平。依折麦布通过肝肠循环维持药理时间长［4］。常规剂量下，依折麦布可使LDL-C降低约18%，与他汀类合用对LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和TG的作用进一步增强，依折麦布不通过CYP450酶系代谢，对他汀类的药代动力学无显著影响。

依折麦布与他汀类药物合用机制互补，调脂作用增强。近年来，7项随机对照试验荟萃分析表明［5］，依折麦布联合降脂药辛伐他汀可使血脂LDL-C、TG、TC降低，HDL-C升高。依折麦布与较小剂量他汀类药物联合应用可达到良好疗效且不增加不良反应，使更多他汀类药物不耐受者血脂达标。

［1］ 莫文宏，杨帆，王红，等. 他汀不耐受患者的治疗策略［J］. 吉林医学，2014， 35（7）：1478-9.

［2］ 中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南［J］. 中国心血管病杂志，2007，35（5）：390-415.

［3］ Margarita GC，Jeanmarie L，Bull HG，et al. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 （NPC1L1）［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences，2005，102（23）：8132-7

［4］ Kosoglou T，Ao SPL，Paolini JF，et al. Ezetimibe： a review of its metabolism， pharmacokinetics and drug interactions［J］. Clinical Pharmacokinetics， 2005， 44（5）：467-94

［5］ 马薇薇，王倩倩，孙凯，等. 依折麦布联合辛伐他汀降脂疗效的荟萃分析［J］. 中国分子心脏病学杂志，2010，11（3）：129-33.

本文编辑：孙竹

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10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.35