炎症因子同2型糖尿病关系研究进展

李枫，傅晓敏，王伟

• 综述 •

炎症因子同2型糖尿病关系研究进展

李枫1，傅晓敏1，王伟2

糖尿病（DM）是以血糖升高为主要症状，疾病后期合并多种并发症的内分泌代谢障碍疾病。2010年全球DM直接死亡人数已达130万［1］，而由于DM导致的缺血性心脏病和中风的死亡人数更高达1290万。目前我国已有近12%的成人罹患DM，其中以2型糖尿病（T2DM）占多数，而仅有25.8%接受正规DM治疗［2］。既往研究认为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗是T2DM发病机制。两者间存在明显的相关性近年来则认为细胞因子介导的炎症反应在T2DM中起重要作用，其病情进展常合并多种炎症因子浓度的升高［3］。现本文就炎症因子同T2DM发病关系研究进展做一综述。

1 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

TNF-α是一类促炎细胞因子，由激活的巨噬细胞分泌，主要在免疫反应、炎症反应等起作用。Demircan等也发现合并增生性视网膜病变的糖尿病患者血清TNF-α也较正常比照组高。相关细胞实验也发现TNF-α与胰岛素抵抗相关，抑制TNF-α的活性则可使胰岛素敏感性升高［4］。相关机制研究认为TNF-α本身可促进脂肪分解，其过度表达则相应引起血浆游离脂肪酸水平增高，并抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性和葡萄糖转运蛋白4活性，诱发胰岛素抵抗，进而引发DM的发生。Tanaka等则认为TNF-α导致胰岛素抵抗是通过减少过氧化物酶增殖物受体-γ mRNA表达引起。而过氧化物酶增殖物受体-γ本身就具有减少游离脂肪酸生成，降低胰岛素抵抗，调节血糖平衡的作用。

2 C反应蛋白（CRP）

CRP作为炎症非特异性指标，在健康人中含量极低，只有当组织损伤，炎症，感染或出现肿瘤时才可急剧上升。Spranger J等发现T2DM患者亦可出现血清CRP的急剧升高。Yudkin JS等［5］发现CRP是胰岛素代谢综合征及妊娠期DM发病的高危因素。Maged等［6］认为超敏CRP可作为妊娠期DM的早期预测因子。Qiu等［7］发现CRP同妊娠期DM呈正相关，CRP可作为妊娠期DM发生的预测指标。而国内相关临床研究［8，9］也发现超敏CRP同妊娠期DM的病情进展密切相关。高血糖时胰岛细胞大量分泌白细胞介素-6（IL-6），导致T淋巴细胞过度激活，产生细胞毒作用，引发胰岛β细胞死亡，使CRP升高。而高血糖引发的肝脏损害，也可使CRP合成增加。

3 核转录因子-κB（ NF-κB）

NF-κB是炎症信号通路的关键因子，可因氧化应激，炎症因子刺激而活化，从而参与下游多种炎症因子的转录调控与表达。研究表明［10］持续高血糖可使胞浆中NF-κB被激活进入胞核，与核内多种炎症相关基因启动子结合，从而上调炎症因子表达，介导炎症反应的发生。研究显示［11］游离脂肪酸，高血糖可诱发NF-κB的激活。而NF-κB的激活亦同血糖控制密切相关，并可被抗氧化剂a-脂肪酸抑制。相关动物实验则发现过度营养可导致下丘脑内侧基底部相关蛋白神经元IKKb/NF-κB激活，从而引起胰岛素抵抗［12］。Wei等通过动物实验也发现NF-κB抑制剂能增加妊娠期DM小鼠子宫组织葡萄糖转运蛋白4的表达，而葡萄糖转运蛋白4的低表达同胰岛素抵抗密切相关。另外Ortis F等［13］研究则发现NF-κB的激活可导致胰岛β细胞的凋亡，进一步证实了抑制NF-κB能对胰岛β细胞产生保护作用。

4 IL-6

IL-6是一类免疫调节因子，血液中主要由脂肪组织分泌。Van Beek等［14］发现肥胖的T2DM患者较正常人血清IL-6高。而在妊娠期DM的患者血清IL-6也较正常者升高［15］。研究证实［13］IL-6升高是T2DM发生的独立危险因素。Klover PJ等［16］发现IL-6过量可使胰岛素受体信号转导受到干扰，从而诱发胰岛素抵抗；而给予肥胖大鼠抗IL-6抗体干预后，可使胰岛素敏感性升高。 研究证实IL-6可使氧化应激增强，从而使氧自由基增多，使NF-κB激活。而NF-κB则可反作用诱导IL-6启动子，使IL-6蛋白表达。两者共同作用导致了DM的发生。相关机制研究认为IL-6可减少细胞表面葡萄糖转运蛋白4表达，从而降低胰岛素介导的葡萄糖及脂肪转运，从而诱发DM；或通过降低胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶的活性，诱发胰岛素抵抗。

5 白介素-8（IL-8）

IL-8是一类来源广泛、生物功能多样的炎性因子，其主要通过与相应受体结合，引起中性粒细胞的趋化、活化。Mahmoud等发现在T2DM患者中，血清IL-8水平同血糖及血脂存在正相关。而Kleiblova P等［17］也发现妊娠期DM脂肪组织IL-8表达也较正常对照组高。Kuzmicki M等［18］也发现妊娠期DM内脏脂肪组织IL-8的表达出现异常明显的增高。而在DM相关肾病的研究中，Baggiolini M等发现在DM肾病早期尿IL-8即已出现升高，提示高血糖可刺激IL-8的升高，并参与病情的进展。相关机制研究表明高糖可诱导细胞表面基底膜聚糖及胞外基质胺聚糖发生改变，导致IL-8高表达［19］。另有研究［20］认为IL-8基因的表达主要通过NF-κB起作用。IL-8基因起始段包含NF-κB等转录因子的结合位点。

6 白介素-10（IL-10）

IL-10是一类重要的免疫调节因子，主要由活化的肥大细胞，单核巨噬细胞，上皮细胞等产生，具有较强的抗炎及免疫抑制特性。Van Exel E等［21］研究发现IL-10水平同血糖、血脂紊乱以及糖化血红蛋白异常相关。Bluher M等［22］证实IL-10同T2DM发病密切相关。相关实验也证实DM患者及动物普遍存在着IL-10分泌不足。Pauza ME等发现IL-10能抑制T2DM高血糖及炎症因子水平，也证实了IL-10同T2DM存在着关系。Hong等［23］通过动物实验发现骨骼肌细胞IL-10的过表达可阻止巨噬细胞向脂肪组织浸润，从而减少促炎因子的表达，增强胰岛素敏感性。而目前关于IL-10在T2DM中的作用机制尚需进一步的研究予以阐明。

7 白介素-12（IL-12）

IL-12是一类多功能细胞因子，能激活T细胞，NK细胞，其对细胞免疫活性诱导及调节作用最强，同时能对辅助性T细胞平衡起作用，具有广泛的免疫效应。研究发现IL-12在DM小鼠中存在过表达。而给予长期IL-12的摄入亦可诱发小鼠DM的发生。而Kuzmicki M等研究也表明IL-12水平的升高伴随着着妊娠的进展，提示IL-12同妊娠期DM的密切联系。研究认为IL-12同T2DM的关系可能通过促进Th1细胞的生成，从而使干扰素-γ分泌增加，加重胰岛β细胞的损伤，从而导致胰岛素分泌抑制。

综上所述，T2DM已不单纯是内分泌障碍性疾病，而是一类炎症相关性疾病。相关炎症因子如TNF-α，CRP，NF-κB，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12介导的炎症及免疫调控反应，均可导致T2DM的发生、发展［24，25］。加强对T2DM相关炎症因子的监测及研究，对于T2DM的预防及治疗将具有重大的临床意义。

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本文编辑：孙竹

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