自身免疫疾病与动脉粥样硬化性心脏病相关研究进展

沈静，薛洋，刘明，张静

• 综述 •

自身免疫疾病与动脉粥样硬化性心脏病相关研究进展

沈静1，薛洋1，刘明1，张静1

自身免疫疾病是以T、B淋巴细胞异常活化和自身抗体产生为主要特征，导致机体免疫紊乱而使多器官受损的疾病，以类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）最为常见。研究表明自身免疫疾病患者心血管病的发生率和死亡率高于一般人群，且主要以动脉粥样硬化（AS）为主［1］。AS是一种由多种免疫细胞启动的慢性炎症反应性疾病，自身免疫疾病与AS的发生发展息息相关。1992年Grundtman［2］就提出了动脉粥样硬化是自身免疫疾病这一理论。免疫机制已被证实在AS的形成和发展中起重要作用，在RA和SLE患者发生AS时，其机制与自身免疫紊乱密切相关。

RA患者心肌梗死风险较健康人群增加2～3倍，猝死风险增加2倍，卒中风险增加1.7倍。李梅［3］分别对60例RA患者及健康者进行回顾性研究，对其行颈动脉超声检查，测量颈动脉内中层厚度（IMT）及斑块，发现RA组IMT显著性增高（P＜0.01）；RA组与对照组颈动脉斑块发生率分别为38.3%、16.7%，颈动脉粥样硬化的发生率分别为51.7%、25.0%，两者差异均有统计学意义（P＜0.01）。

SLE患者冠心病的发生率是健康人群的5～6倍，对于35～44岁SLE女性患者，患心肌梗死的风险是同龄组非SLE女性患者的50倍以上［4］。胡凯等［5］对60例SLE女性患者、40例同年龄段健康女性行颈动脉超声检查，发现绝经前SLE患者颈动脉斑块发生率为21.6%，明显高于同年龄段的健康女性（2.3%）。尸检发现，50%以上的SLE患者存在中到重度动脉粥样硬化。上述研究均提示自身免疫系统疾病与动脉硬化性心脏病的发病相关，但其机制尚不完全清楚。

动脉粥样硬化斑块中浸润有大量的炎性细胞和免疫细胞，包括单核巨噬细胞，T细胞（T细胞亚群Th1/Th2平衡失调，Th17/Treg平衡失调等）、B细胞，及其分泌的细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-17、IL-10、TGF-β1）等。最新研究发现toll样受体在动脉斑块中表达上调，自身抗体也与动脉斑块的发生相关。自身免疫疾病患者体内异常活化的淋巴细胞和产生的多种免疫复合物在动脉粥样硬化性心脏病中的进展有待深入研究。其中，T细胞稳态的改变在病变的发生发展中起着关键作用，辅助T细胞平衡的打破及其相关细胞因子网络的紊乱是其引起炎症免疫反应的重要原因。

1 T细胞亚群在炎症免疫反应中的作用

CD4+T细胞可分化为Th1细胞、Th2细胞和调节性T细胞（Treg）。Th1细胞分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素1（IL-1）等多种炎性因子促进AS的形成和发展；Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等介导免疫反应并参与免疫抑制；Treg细胞则具有抑制其他免疫效应细胞的功能。近年来新发现的一类T细胞——Th17细胞，可分泌IL-17参与多种炎症性疾病，并在形成动脉粥样硬化中也起着作用［6］。不同T细胞亚群之间存在着一定的平衡关系，他们之间的动态平衡及其分泌的细胞因子的相互作用在动脉粥样硬化的炎症和免疫调节中起到重要作用。

1.1 Th1/Th2平衡失调 Th1细胞的促炎和Th2细胞的抗炎作用之间相互制衡，维持动脉斑块的稳定。一旦二者间的平衡打破，Th1细胞占优势，可促进AS的发展。相关研究发现［7］，Th1细胞在人类斑块部位占T细胞的2/3，占apoE-/-鼠斑块部位T细胞的90%以上，而Th2细胞只占一小部分。

Sattar等［8］研究显示RA患者滑膜组织中形成多种促炎因子释放入血液循环中，这些细胞因子随血液流动改变其他组织器官功能，引起内皮功能紊乱、脂代谢异常、氧化应激反应等，促进AS的形成。SLE患者血清中IFN-α、多种IFN-I诱导基因及TNF-α、IL-6表达增高，它们可通过增加血栓形成、内皮损伤，损害血管修复，促进泡沫细胞形成和动脉炎症浸润，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展，增加SLE患者心血管风险。

与Th1细胞促进动脉粥样硬化相反，Th2细胞具有抗动脉粥样硬化的作用。Cheng等［9］利用表达TTAGGG碱基序列的寡聚脱氧核苷酸给ApoE-/-小鼠注射，小鼠体内Th1表达减低，Th2表达增加，使得Th1/Th2平衡趋向Th2，同时小鼠的动脉粥样硬化病变也明显减少。在动脉粥样硬化中，Th1/Th2细胞就是一对阴阳平衡的细胞。

处于疾病活动期的SLE患者经治疗后，Th1细胞下降，Th1/Th2总体趋势向稳态发展，已有研究证实［10］ApoE-/-小鼠中抑制TNF-α可以延缓动脉粥样硬化的进展。Th1/Th2的失衡与疾病的活动度相关，药物的干扰及相关细胞因子的抑制可维持Th1/Th2平衡，起到延缓动脉粥样硬化发展的作用，这也为AS的治疗提供新思路。

1.2 Th17/Treg平衡失调 Th17细胞表达RORγt，通过分泌IL-17和IL-6对炎症和自身免疫的发展起到关键作用。Treg细胞表达Foxp3，可通过直接细胞接触或释放抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β1）发挥免疫抑制作用。Th17/Treg是动脉粥样硬化性疾病及自身免疫疾病中的另一对平衡细胞，对疾病的进展和预防非常重要。

研究显示［11］RA和SLE患者外周血Th17细胞明显增多，并分泌IL-17和TNF-α，IL-17和TNF-α可协同激活巨噬细胞分泌炎症因子；另外TNF-α还可通过诱导FoxP3去磷酸化，抑制Treg合成，起到调节Th17/Treg平衡的作用［12］。

Treg细胞在SLE和RA患者外周血中的数量比正常健康对照明显降低，且病情处于活动期的患者与稳定期相比也显著减少。Treg细胞的主要效应细胞因子IL-10和TGF-β已被证明具有有效的抗AS应答反应。自身免疫疾病中Treg细胞免疫抑制功能的丧失致免疫耐受失调，加快了动脉粥样硬化的发展。Treg细胞数量减少的小鼠AS程度显著加重。

Dinh等［13］发现ApoE-/-小鼠经IL-2/抗IL-2mAb复合物处理后，斑块内Treg细胞数量增加4.3倍，且与单独IL-2处理的小鼠比较，动脉窦部位的AS斑块损伤面积减少50%，同时减缓AS的病程。由此发现相关药物处理可干预Th17/Treg平衡，并取得了良好效果，推测Th17/Treg可能是治疗AS的另一个新的方向。但目前为止，Th17和Treg细胞在AS发生发展和恶化过程中的具体机制仍不清楚，有待进一步的研究。

2 Toll样受体

Toll样受体（TLRs）是一种模式识别受体，可识别多种微生物病原体，激活天然免疫，可通过活化树突状细胞和巨噬细胞等抗原提呈细胞参与适应性免疫应答。

在早期动脉粥样硬化病变中，血管中层平滑肌细胞中的TLR4表达上调，在斑块易损处血管内皮细胞TLR2的表达明显增加。TLR4通过上调TNF-α的表达促进AS斑块炎症活化［14］，TLR2则促进EC活化和巨噬细胞聚集，导致AS形成［15］。

众多研究表明SLE患者TLR7、TLR9升高。Niessner等［16］发现TLR7、TLR9诱导产生的IFN-α可通过减少内皮祖细胞的数量，提高巨噬细胞对内源性TLR2和TLR4配体刺激活化的敏感性，进而促进动脉粥样硬化的发生发展。Toll样受体在RA患者并发动脉粥样硬化中的作用未被明确解释，但RA患者中滑膜组织及外周血中的CD4+巨噬细胞分泌的TLR2、TLR3、TLR4和TLR7表达明显升高，其机制有待深入研究。

3 自身抗体的作用

自身免疫疾病患者血清中存在多种自身抗原，经抗原提呈细胞吞噬加工处理后，在共刺激分子的帮助下，刺激CD4+T细胞向Th1细胞分化，分泌的IFN-γ、IL-12等细胞因子加重斑块中的炎症；同时免疫复合物可刺激巨噬细胞清道夫受体摄取，形成泡沫细胞在血管内皮下沉积。

经证实［17］冠心病患者的ox-LDL抗体水平较正常对照显著升高，并与冠脉病变程度呈正相关。SLE患者血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，LDL进入血管内皮下，被氧化修饰成ox-LDL，直接对内皮细胞产生细胞毒性和免疫原性作用。β2GPI是一种磷脂结合蛋白，在AS斑块处大量表达。在SLE、RA患者中β2GPI-ox-LDL复合物水平明显高于正常对照［18］，可见该抗体及其复合物介导的自身免疫反应参与AS进程。

自身免疫疾病患者血清中存在多种抗HSP抗体，且水平高于正常人群。心血管疾病患者 HSP60/65抗体水平增高，且升高的程度与冠状动脉血管的病变程度呈正相关［19］。HSP60可识别SR或TLR，调节细胞因子的释放，促进血管平滑肌细胞增殖迁移以及细胞外基质合成，通过巨噬细胞和抗HSP抗体进一步引起动脉粥样硬化。

4 结语

大量的流行病学证据表明自身免疫性疾病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病发生率和死亡率都高于一般人群，许多研究发现炎症免疫因素为他们共同的发病基础，免疫细胞及其分泌的细胞因子以及之间的相互作用在动脉粥样硬化的发生发展中起到重要的作用。研究自身免疫疾病的炎症免疫因素在动脉粥样硬化性心血管疾病中的作用网络，可进一步丰富动脉粥样硬化的发病机制，预防自身免疫疾病早发动脉粥样硬化以及疾病的进展，也可为AS的预防干预和治疗提供新方向。

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本文编辑：刘畅，田国祥

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