声带白斑病因的研究进展

陈敏 吴海涛



·综 述·

声带白斑病因的研究进展

陈敏 吴海涛

声带白斑被认为是喉鳞状细胞癌的癌前病变之一，术后容易复发，并且存在癌变的可能。吸烟、嗜酒、维生素缺乏被认为与声带白斑的发生有关。近年来对其病因的研究主要集中在咽喉反流和基因调控方面。了解声带白斑的病因，针对病因进行尽早防治，对于声带白斑和喉癌的诊断及治疗具有重大意义。本文旨在对目前声带白斑病因的研究进展进行综述。(中国眼耳鼻喉科杂志，2016，16：442-445)

声带白斑；病因；癌前病变；咽喉反流；基因调控

声带白斑指声带黏膜表面呈白色斑块状隆起[1]，是由于声带黏膜上皮生长异常或成熟异常及过分角化引起的喉炎症性改变[2]。目前喉上皮性癌前病变病理学分类常用的是2005年世界卫生组织(WHO)异型增生分类：鳞状上皮单纯增生型、不典型增生(轻、中、重度)和原位癌。声带白斑具有一定的恶变倾向，在临床上常称为喉癌的癌前病变，其不典型增生程度可能是声带白斑复发和癌变的危险因素[3]。目前对于声带白斑的相关研究不多。声带白斑多见于40岁以上的男性，其发病可能与吸烟、嗜酒、咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)等局部因素及维生素缺乏等全身因素有关。但其病因尚不明确，现就声带白斑的病因研究进展做一综述。

1 物理因素

声带白斑的发生与用声不当有关[4]。有研究[5]利用免疫荧光法检测到声带小结患者声带黏膜下层有免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、C1q和IgA的沉积。声带长期过度发声引起的微血管损伤，可能造成IgG水平增高以及大分子免疫复合物沉积在受损的微血管，激活补体，从而引起继发的炎症性改变[6]。这可能对声带白斑和声带小结的发生起到一定作用。但是有的患者有声带小结却并不伴有白斑，因此声带白斑是否与用声不当有关尚需进一步明确。

2 化学因素

烟、酒刺激是声带白斑发病的重要因素，目前也被认为是口腔白斑和食管白斑形成的危险因素[7-8]。除了吸烟与嗜酒，近年来有不少关于LPR与声带白斑相关性的研究。Beltsis等[9]发现，与一般胃食管反流患者相比，LPR的情况在声带损伤患者中更普遍存在，胃食管反流与LPR可能同时存在。Kelly等[10]发现，长期暴露于胃蛋白酶作用下的下咽部鳞状细胞迁移与集落形成能力高于对照组，提示长期胃蛋白酶的作用促进了气道上皮的癌变与转移。因此胃蛋白酶可能是反流影响白斑发生的重要化学因素。长期LPR的刺激可能在声带白斑的形成中起到一定的作用，但是否是白斑及喉癌的独立危险因素还存在争议。李湘平等[11]通过对声带癌及声带白斑患者进行吸烟、饮酒等生活史采集以及24 h pH监测后发现，虽然声带癌及声带白斑患者LPR阳性率较高，但反流与声带白斑的相关性缺少统计学支持。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)对于治疗LPR相关咽喉部疾病的疗效研究结果目前尚有争议[12-13]。苏芳等[14]对21例声带白斑患者给予雷贝拉唑治疗，发现全部患者均治愈，电子喉镜显示白斑完全消失。但Sen等[15]对采用PPIs治疗LPR做出了系统综述，发现没有足够的证据证明PPIs的疗效。Kisloff等[16]发现对食管白斑患者用PPIs抗反酸治疗后，食管上皮过度角化的情况并没有发生改变。因此反流对白斑形成的作用是否与非酸性物质有关或是酸性与非酸性物质协同作用的结果，目前尚无定论。

3 生物因素

有研究[17]表明，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)定植于喉黏膜，喉部可能是其传播中的感染微环境之一，推测HP的感染可能是喉癌的危险因素。国内也有研究[18]认为反流引起的HP感染可能导致食管白斑。Tiba等[19]在14例声带息肉、声带小结和声带肉芽肿患者中检测到10例患者HP阳性，因此声带白斑的发生是否也与HP的感染有关，值得研究证明。细菌生物膜在耳鼻喉科慢性炎症疾病发生中起到一定作用[20]，有研究[21]直接检测到慢性喉炎患者组织中的细菌，提示慢性喉炎与细菌细胞膜有关。那么，细菌细胞膜是否参与了声带白斑的形成？

近年来，有研究[22-23]发现口腔白斑和外阴白斑的发生都与人类乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染有关。Reed等[24]认为，感染HPV的患者发生口腔白斑的风险是无HPV感染者的3～4倍，且HPV可能参与了口腔白斑癌变的发展过程[25]。相关研究的流行病学数据和结果表明，HPV可能是上呼吸道肿瘤发生的危险因子之一[26]。近年关琳琳等[27]在其研究中的喉鳞状细胞癌患者中发现近20%表现为HPV阳性,但危险因素与HPV亚型分布没有显著相关性。Waters等[28]对15例声带白斑患者进行组织活检，结果1例为HPV阳性，14例为阴性，并且所有患者在之后的随访中均未发生恶变。他们认为HPV在非进展性、高分化的喉部病变中可能并不起作用。尽管HPV感染与其他部位的白斑发生有一定联系，但其与声带白斑的相关性目前尚不明确。

也有研究[29-30]发现，EB病毒感染可能导致口腔白斑和外阴白斑，但未查到EB病毒与声带白斑的相关记录。EB病毒的复制可能降低了黏膜朗格汉斯细胞(Langerhans cell,LC)数量，导致了免疫功能降低和继发感染，并且EB病毒使抗凋亡基因Bcl-2上调，导致黏膜上皮的过度角化[29]。因此EB病毒感染可能也会造成声带上皮黏膜的过度角化，但尚需研究证明。

4 炎症因子

成纤维细胞在组织损伤后的修复过程中起着关键的作用，在调节细菌感染引起的炎症反应中，能表达一些炎症介质。King等[31]将来自息肉、瘢痕和正常组织的声带成纤维细胞(vocal fold fibroblast，VFF)与CD14+单核细胞共同培养7 d，24 h后在脂多糖作用下，发现与VFF共同培养的巨噬细胞中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、TNF-β、白细胞介素1(interleukin 1，IL-1)、IL-12和IL-10表达相比正常的VFF和CD14+单核细胞的对照组显著增加。声带息肉及瘢痕组织中VFF参与了炎症反应，那么声带白斑作为一种慢性炎症疾病，VFF和单核-巨噬细胞分泌的炎症介质是否也参与其中值得研究。

周健等[32]在IL-10启动子单核苷酸多态性与声带白斑的易感性研究中发现，IL-10启动子区(-1082/-819/-592)多态性及血浆中高浓度的IL-10与声带白斑的发生有关，同时IL-10血浆浓度与突变基因型有关。声带白斑患者中IL-10启动子区多态性位点的突变率较正常对照人群高，突变的基因型调节血浆中IL-10的浓度，使此类人群体内IL-10处于高水平，高水平的IL-10通过下调巨噬细胞表面分子，调节自身的抑制效应。这些巨噬细胞的表面分子能够降低对T细胞的抗原呈递功能，从而进一步抑制T细胞介导的肿瘤免疫功能。吉翔等[33]发现，口腔白斑患者的血清IL-18水平较正常对照组明显增高，癌变患者术后明显降低，认为IL-18能显著刺激辅助T细胞产生干扰素，促进辅助T细胞为主的细胞免疫反应、细胞毒效应，在慢性黏膜增生角化疾病，甚至癌变发生、发展过程中起着不可或缺的作用。

5 免疫异常

树突细胞(dendritic cell，DC)作为体内最重要的抗原呈递细胞，它的功能是提醒适应性免疫系统警惕潜在威胁，将外源或致病性的分子(称为抗原)呈递给效应细胞，使其对感染或肿瘤生长做出应答。朗格汉斯细胞属于DC群体，分布于表皮黏膜中。有研究[34-35]表明朗格汉斯细胞和T细胞与口腔白斑和外阴白斑的异型增生和癌变相关。吴平凡等[36]还发现主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex 1,MHC-1)在口腔白斑中有降低的现象，其降低与异常增生的程度有关，这些均提示免疫活动参与了白斑的发生。金丹等[37]研究报道，声带白斑组织中DC数量较正常组增高，但较声带息肉组减少。这可能是由于声带白斑患者的免疫功能减低程度更大，提示这是喉黏膜白斑易癌变的一个危险因素。其研究还发现，病变从喉黏膜白斑发展到声门型喉鳞癌，DC数量减少。这说明癌前病变中喉黏膜炎症等因素的持续刺激，使机体的免疫系统受到抑制，导致机体免疫逃逸的发生，最终癌变。因此喉白斑组织中免疫系统监视功能的减弱是从癌变前的阶段向恶性转变的重要原因之一。

6 基因调控异常

热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)是所有原核和真核细胞在高温或应激情况下产生的一组非常保守的蛋白质分子, 作为分子伴侣可以控制蛋白质的量或与许多重要的调节因子相互作用调节细胞的增殖、生存和凋亡。杨田田等[38]发现，HSP70及其上游调控因子HSF1在喉乳头状瘤、声带白斑中的表达高于声带息肉，且在声带白斑中表达最高。因此，推测声带白斑的发生可能与其高表达的HSP70有关。

近年来的研究表明，Notch 信号通路在不同器官的多种细胞类型中对细胞的增殖分化发挥着重要作用，可能诱发包括恶性肿瘤在内的多种疾病。Notch 1 是Notch 信号通路中重要的跨膜蛋白。徐成志等[39]研究发现，喉癌组织中Notch 1 蛋白表达率为61.3%，不典型增生中表达率为13．3%，声带白斑中表达率为10.0%，声带息肉中无高表达。这提示Notch 1与声带白斑的形成以及喉癌的发生、发展可能有一定的相关性。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，因而在肿瘤浸润、转移中的作用日益受到重视，被认为是该过程中主要的蛋白水解酶。Bartlett等[40]认为4个基因(IGF-1、EPDR1、MMP-2、S100A4)在声带异型角化上皮中，相比非异型角化上皮细胞显著上调。Sandner等[41]研究发现，胃液作用下MMP9的表达显著上调，并且DNA 链的断裂增加，反流引起的基因不稳定性变化可能会导致适合肿瘤生长微环境的改变。声带白斑的癌变可能与基因型有关，这将为今后临床诊断提供帮助。

有研究[42]发现Rab耦联蛋白(Rab coupling protein，RCP)在头颈鳞状细胞癌的癌旁组织、声带白斑、头颈鳞状细胞癌组织中的表达呈梯形依次增高，差异具有统计学意义，而且RCP表达抑制后能明显减弱头颈鳞状细胞癌的体外增殖、迁移及侵袭能力。声带白斑组织中RCP的表达高于正常组织，提示RCP可能在白斑的形成、头颈鳞状细胞癌的恶性进展过程中发挥一定作用。

肿瘤抑制因子p53在维持基因稳定性与抑制肿瘤方面起着至关重要的作用。Kumar等[43]发现，口腔白斑中p53和Ki-67基因的过度表达与异型性增加有关。van der Avoort等[44]认为，p53的高表达增加了DNA异倍体的产生，可能会提高外阴白斑的恶变能力。鼠双微基因2(mouse double minute，MDM2)蛋白在调节p53发挥重要作用，即使是表达上小的改变也会影响p53通路。MDM2的启动子序列单核苷酸多态性被证明与肿瘤危险因素的增加有关。Zhou等[45]认为MDM2-309的GT基因型与TT基因型相比，不容易发展为白斑和喉癌，血浆MDM2水平在喉癌患者中更高。可以认为，MDM2可能通过调节p53在喉部鳞状细胞癌的形成过程中起到一定作用。

7 微环境

细胞外基质为肿瘤转移的重要组织屏障，ECM1是肿瘤细胞和肿瘤微环境之间相互作用的分子基础，ECM1与多种恶性肿瘤的侵袭和转移相关。有研究[46]发现，有25%的喉部良性病变、78%的声带白斑和100%的喉癌患者表达ECM1，这提示ECM-1在促进癌前病变(声带白斑)和喉癌的发生、发展及转移过程中起到重要作用。

8 其他因素

声带白斑和声带息肉好发于男性[47]。声带良性黏膜病变与性别密切相关，这可能是由于体内激素水平、喉的解剖和发声生理上存在差异。有研究[48]报道，维生素A缺乏的大鼠会表现出声带上皮的角化，并且角蛋白10 和谷氨酰转移酶1发生上调，表明在正常声带上皮中维生素A 通过抑制谷氨酰转肽酶的表达来抑制上皮的角化，所以维生素A缺乏导致的谷氨酰转移酶的上调可能与喉上皮的角化有关。因此临床上维生素A常用于治疗声带白斑。

综上所述，声带白斑的病因有很多，但尚无定论。最近几年的研究主要在胃咽反流和基因调控方面，但微生物感染、相关炎症因子的介导以及免疫因素是否与声带白斑相关的研究很少，因此在这些方面还有待进一步的研究。喉癌的发病率居头颈肿瘤的第二位，尽管喉癌的手术治疗及放、化疗手段不断完善，但其5年生存率并不尽如人意。声带白斑作为喉癌的癌前病变，存在一定的恶变倾向，且喉癌和白斑在术后常有复发情况。因此对于声带白斑病因的深入研究，针对病因进行早期防治，对于声带白斑以及喉癌的治疗是极为重要的，也可为预防复发和恶变提供依据。

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(本文编辑 杨美琴)

Research progress of etiology of vocal cord leukoplakia)

CHENMin，WUHai-tao.)

DepartmentofOtorhinolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

WU Hai-tao,Email:3129791953@qq.com

Objective Vocal cord leukoplakia defined as one of the precancerous lesions of laryngeal squamous cell carcinoma(LSCC) has risks of postoperative recurrence and malignant transformation.It has been reported that vocal cord leukoplakia might associated with tobacoo smoking,alcohol intake and vitamin deficiency.The recent studies mainly focus on the effects of laryngopharyngeal reflux and gene regulation. An in insight into the etiology of vocal cord leukoplakia and taking some preventive measures according to its risk factors have great significance for the treatment of vocal cord leukoplakia and laryngeal carcinoma. This article discusses the research progress of etiology of vocal cord leukoplakia. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:442-445)

Vocal cord leukoplakia；Etiology ；Precancerous lesions；Laryngopharyngeal reflux；Gene regulation

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031

吴海涛(Email： 3129791953@qq.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.06.022

2016-02-17)