免疫调节及呼吸道炎性疾病中Notch信号通路的作用

史乐 郑春泉



·综 述·

免疫调节及呼吸道炎性疾病中Notch信号通路的作用

史乐 郑春泉

Notch信号通路广泛参与多种组织细胞的信号识别、增殖、分化、凋亡等活动，影响组织器官的形成、更新及功能稳定，是一条高度保守而重要的信号通路。越来越多的研究发现，Notch可以参与免疫细胞的活动而调节免疫应答及相关炎性疾病。本文就Notch信号通路在免疫调节及呼吸道炎性疾病中的作用做一综述。(中国眼耳鼻喉科杂志，2016，16：446-449)

Notch信号通路;免疫调节;呼吸道炎性疾病

Notch基因最早于1917年首次在果蝇体内发现，因该基因的部分功能缺失会导致果蝇翅膀边缘造成缺口(Notch)而得名[1]。近100年来，人们对Notch信号通路的认识逐步深入。它是一条影响细胞命运，高度保守而重要的信号通路，从无脊椎动物到哺乳动物，Notch信号广泛参与胚胎分化发育，影响中枢和外周神经、肌肉、血管等组织器官形成与更新，以及多个成人组织器官的稳定运行，参与多种组织细胞的信号识别、增殖、分化、凋亡等活动[2]。

呼吸道炎性疾病在人群中的发生率呈上升趋势，也严重影响着人类的生活质量。它的发生是多因素参与、多步骤形成，并且呈现多态性发展，持续性炎症与免疫反应密切相关，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性鼻窦炎、变应性鼻炎等，其中T细胞的活化、增殖、分泌相应细胞因子对疾病的发展至关重要。本文重点综述Notch信号通路结构特点及其在辅助T细胞中的作用，及其在呼吸道炎性疾病的可能治疗作用。

1 信号通路

1.1 Notch信号通路的基本结构 Notch 信号途径由Notch受体、配体及下游效应物组成。在脊椎动物，共发现4个Notch同源体——Notch1、Notch2、Notch3和Notch4，它们广泛分布于淋巴细胞、造血干细胞、胚胎干细胞以及神经细胞等细胞表面[3-5]。Notch受体是单次跨膜蛋白，由胞外域(extracelluar Notch, ECN)、跨膜区和胞内域(intracelluar Notch,ICN)组成。ECN包括29～36个表皮生长因子(epiehelial growth factor, EGF)样重复序列及3个富含半胱氨酸重复序列，与Notch配体相结合。ICN包含一些介导Notch信号转导功能的区域，主要含有重组信号结合蛋白区(RBP2J kappa associated molecular，RAM，可以与DNA结合蛋白相结合)；锚蛋白重复序列(ankyrin repeats,ANK)；核定位信号(nuclear localization signal,NLS)；反式激活区域(transactivation domain,TAD，Notch3,4无此结构域)；PEST区域：一段富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸的区域，可以调节Notch胞内活化片段(Notch intracelluar domain, NICD)的稳定性。Notch配体分为2个家族，共5种：Delta-like 样家族，Delta1(DLL1)、Delta3(DLL3)和Delta4(DLL4)；Jagged家族，Jagged1(Jag1)与Jagged2(Jag2)。它们也是单次跨膜蛋白，其胞外域也有数量不等的EGF样重复序列和一个保守的富含半胱氨酸位点，即DSL结构域。

1.2 Notch信号通路启动的基本过程 Notch信号通路由相邻细胞间Notch受体和Notch配体结合而启动。哺乳动物中经典Notch信号通路的激活过程需要3次蛋白裂解，其中的关键酶分别是Furin样转化酶(将Notch从单链前体转变为异源二聚体，从而被转运到细胞膜)、解聚素金属蛋白酶(a disintegrin and metalloprotease, ADAM)及γ-分泌酶。Notch受体配体结合后，其胞外段被ADAM裂解，生成去胞外段跨膜区的Notch分子(NEXT)，进而由γ-分泌酶对其跨膜区进行裂解，将胞内段水解成具有活性的NICD，进入胞核发挥作用，由此上调下游靶基因——Hes基因、CD25基因、bcl-2等相关基因的转录水平[6]。另外研究[7]还发现，Notch信号可以与NF-κβ、转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)等信号通路相互交叉作用，从而扩大了可影响基因谱。当然，也有研究[8-9]发现非配体依赖的Notch受体激活也可以启动Notch信号通路。Notch信号通路的调节主要通过相关分子相互作用以及受体配体的糖基化、泛素化、磷酸化等修饰调节作用[10]。

2 Notch对辅助T细胞的影响

2.1 Notch对辅助T细胞1型的调节 辅助T细胞1型(T helper cell 1,Th1)细胞能够产生γ干扰素(interferon γ,IFN-γ)，增强吞噬细胞杀伤吞噬病原体的能力。抗原呈递细胞(APCs)接触抗原后可通过上调DLL1和DLL4提高Th1细胞的免疫应答[4]。有研究[11-12]发现，即使在Th2细胞诱导环境中，DLL1也可以诱导CD4细胞产生IFN-γ，阻断Notch信号通路会导致T细胞数量的减少。在气道高反应的小鼠模型中，活化的DLL1-Fc片段能够提高肺泡灌洗液中的IFN-γ而降低肺部Th2细胞的免疫应答[13]，进一步说明DLL1对Th1的正向调控作用。另有学者分离出LPS刺激小鼠脾脏CD8+树突细胞(DC)和CD8-DC，发现CD8-表面的DLL4明显上升。用DLL4Fc融合片段阻断DLL4与Notch连接，发现CD8-DC细胞引起的T细胞增殖和抗原依赖性的T细胞激活并未受影响，但却影响IFN-γ的分泌。接着给IL-12基因敲除小鼠注射DLL4Fc融合片段后，IFN-γ显著减少。Jurynczyk等[14]在自身免疫性脑脊髓膜炎的动物模型(EAE)中，用γ-分泌酶抑制剂、Notch1、Notch3抗体分别处理小鼠，发现Notch3特异性阻断的小鼠症状减轻最显著，Th1细胞免疫反应减弱。Jiao等[15]也发现Notch3通路可以通过DLL1诱导CD4T细胞偏移向Th1细胞分化。但对于Notch信号通路的阻断，并未对Th1细胞的分化产生影响，提示Notch信号通路可以影响Th1细胞的分化，但可能并非决定性的。具体配体受体通路机制还有待研究[16]。

2.2 Notch对Th2细胞的调节 Th2细胞主要针对抗细胞外寄生虫的免疫反应，IL-4能够驱动诱发Th2细胞，其能够产生相关细胞因子IL-4、IL-5、IL-13发挥功能。有体外研究表明，APCs表面Jag受体能够诱导Th2细胞的分化，然而，体内试验却证明Jag2对于Th2细胞的分化并不是必需的,具体分子机制不明[17]。T细胞Rbp-j或N1N2缺陷小鼠用Th2细胞抗原激发后，并不能引起Th2细胞免疫应答，然而在外源性IL-4处理培养后，可以发现Th2细胞因子的上升。卵清蛋白致敏哮喘小鼠模型，用GSI处理后，引起了Th2细胞因子减少及NF-κB信号抑制[18]。IL-4和Gata3(Th2细胞的关键转录因子)都是Notch的靶基因。IL-4是Notch信号通路下游的信号分子。有研究[19]发现Notch可以直接调节Gata3基因的表达，通过Rbp-j转录因子复合物，其可衔接于大部分Gata3基因启动子的上游，由此而调节Gata3，通过诱导Gata3的表达直接调控IL-4基因诱导Th2细胞分化。另外，中和DLL4对于Th2细胞的增殖分化也可能具有负性调控作用。给予哮喘小鼠DLL4处理，发现肺泡灌洗液中IgE、IL-5、IL-13、嗜酸性活化因子减少。提取脾脏DC，发现其激活T细胞的能力减弱，却能使T细胞产生更多的IL-10和IFN-γ而IL-4降低[20]。在呼吸道合胞病毒作用的气道高反应小鼠模型中同样发现，中和DLL4时能明显降低气道高反应和黏膜黏液分泌及Th2细胞因子的分泌[21]。

2.3 Notch对Th17细胞的调节 Th17细胞免疫系统的调节作用逐渐被重视，在多发性硬化、类风湿关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮等疾病中均发挥重要作用。TGF-β、IL-6、IL-23、IL-23等对促进Th17细胞的分化起重要作用，而IFN-γ、IL-4、Socs3(suppressor of cytokine signaling3)可以抑制其分化[22]。维A酸孤核受体γt(retinoid-related orphan nuclear receptorγt ，RORγt)是其关键转录因子。小鼠感染结核分枝杆菌后，产生肉芽肿是免疫应答的表现，其中高表达IL-17。在用DLL4抗体处理小鼠后，肉芽肿内Th17细胞相关因子显著降低，表明DLL4在结核分枝杆菌感染后的Th17细胞激活中有重要作用[20]。另有研究[21，23]证实，在IL-6、TGF-β都存在时，可以促进Th17细胞的增殖，同时伴有Th2细胞因子IL-5、IL-13的表达抑制；而当DLL4-Notch信号通路阻断时，即使在利于Th17细胞增殖的微环境中，IL-17的数量也显著下降。Th17的效应细胞因子——IL-17的分泌有赖于Notch，RORγt与IL-17基因均是Notch的靶基因。研究表明IL-17的增加是DLL通过RORγt，而非STAT3。不过，虽然DLL4-Notch可以提高Th17细胞也可提高IL-17，似乎Notch并非完全通过Th17细胞的增殖来提高IL-17[24]。Hes1是Notch信号重要的下游基因，有研究发现Hes1对于外周血中产生IL-17的γδT细胞至关重要[25]。从腹膜提取的CD25+γδT细胞和脾脏提取的CD27-γδT细胞均可产生IL-17，而二者都高表达Hes1。在小鼠胚胎胸腺细胞培养中发现，缺乏Notch时，γδT细胞发育正常，但Hes1却明显减少，同时也无IL-17的出现，说明Notch对于Hes1的表达是非常重要的，而其会进一步影响IL-17的产生。不过也有少数研究表明，不同Notch配体可能对Th17细胞作用不同。增强小鼠Jag1-Notch1通路后发现，Th17细胞分化被抑制，通过基因测序发现一系列的基因受影响，其中IL-17a下调3倍，IIL-17f下调35倍。IL-17a和IL-17f是Th17细胞的主要效应因子，而且TGF-β和IL-6所引起的IL-17a、IL-17f、RORγt 的升高都可以被Jag1所削减[26]。有研究[23]从小鼠脾脏分离CD4+细胞，分别用游离DLL1、DLL3处理，发现仅DLL3作用的细胞中IL-17有明显上升。由此可见，Notch对于Th17细胞的具体作用还有待进一步深入。

2.4 Notch对调节T细胞的调节 调节T细胞(regulatory T cell,Treg)是近来发现的新的T细胞亚群，与炎症/自身免疫病的发生发展关系密切。有实验证明体外Treg细胞与高表达Jag2的造血干细胞培养，可以引起Treg细胞的增殖。但是，Notch信号通路可能对Treg细胞的增殖分化并非必需，因为Notch基因的缺陷并未导致Treg细胞的减少。TGF-β是Treg细胞分化的必需细胞因子，Notch通路可能通过促进TGF-β而影响Foxp3(Treg细胞的标志转录因子)的表达，从而进一步影响Treg细胞[27]。Mota等[28]发现Dl1可以通过TGF-β途径和增强Foxp3的表达来促进Treg细胞的生成，诱导记忆Treg(iTreg)细胞分化，用DAPT(γ-分泌酶抑制剂)处理细胞后，Foxp3+Treg细胞数量减少。同时DLL1还可提高Treg细胞重要表面分子CTLA-4，CD39的表达，增强其功能和稳定性。在没有外源性TGF-β情况下，这种作用依然存在。添加TGF-β后，对于Treg增殖和功能的效果更加显著[28]。有研究[29]显示Notch活化后，可以与TGF-β信号通路的分子P-Smad3结合，增强P-Smad3对TGF-β反应启动子的转录活性，从而增强Treg活性。GSI处理的细胞Notch通路被抑制的同时，出现TGF-β信号通路的抑制，并且出现Treg细胞活性的下降。然而，在EAE中对DLL4-Notch信号通路的阻断，发现可以显著提高小鼠外周血和中枢神经系统Treg细胞的数量。在体外实验中发现DLL4可以阻断TGF-β诱导的Treg的发生，并阻碍JAK-STAT5信号通路的活化，从而下调Foxp3的表达。可能是由于Notch对Treg细胞分化十分重要的转录因子STAT5的作用，降低Janus kinase 3磷酸化水平，从而降低了Treg细胞的数量[30]。

3 Notch信号通路对呼吸道疾病炎性因素的作用

呼吸道炎性疾病的发生是多种免疫细胞、炎性细胞及细胞因子相互制约、相互协同的复杂网络过程，如鼻窦炎、变应性鼻炎、哮喘，慢性阻塞性肺疾病等。鼻窦炎、变应性鼻炎等上呼吸道疾病中存在Th细胞功能紊乱,嗜酸性粒细胞及中性粒细胞等炎性细胞浸润及腺体分泌的异常。有研究[31]发现卵清蛋白致敏小鼠哮喘模型注射γ-分泌酶抑制剂MW167阻断Notch信号通路后，发现小鼠气道炎症反应和气道痉挛较对照组相比明显减轻；小鼠肺组织、肺泡灌洗液、血清中IL-4和IL-5明显下降，且肺组织中IFN-γ明显上升。Kang等[32]的研究也证实GSI(γ-分泌酶抑制剂)处理小鼠会引起Th2细胞向Th1细胞的漂移。抗原刺激DC后，可引起DLL1、DLL4、Jag1的增多，但DLL4增多最明显。与缺乏DLL4的小鼠相比，DLL4增高的致敏小鼠淋巴结中Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13明显减少，证明DLL4对Th2细胞因子有影响。DLL4抗体处理的小鼠比正常小鼠有更强的高气道反应性[33]。提示Notch可能在哮喘发生中通过影响Th细胞的增殖起重要作用。那么，Notch在同样气道高反应的变应性鼻炎中是否也发挥作用？郑国玺等[34]对变应性鼻炎小鼠模型中Notch基因的表达做了研究，发现Notch1、Notch3、Notch4的表达明显高于对照组，Notch2表达却降低，提示Notch通路可能影响着变应性鼻炎的发生、发展。另外还有研究[35]观察γ-分泌酶抑制剂GSI对于脐带血来源的嗜酸性粒细胞的作用，发现实验组与对照组趋化因子CCR3的水平相仿情况下，实验组嗜酸性粒细胞的主要碱性蛋白(myelin basic protein MBP)对eotaxin(嗜酸性趋化因子)反应减弱。研究[35]还发现在GSI存在的情况下，嗜酸性粒细胞的分化伴随着ERK通路的激活，且ERK抑制剂能够使GSI对于嗜酸性粒细胞的上述作用消失。该研究表明Notch信号可能通过ERK通路调节嗜酸性细胞终末分化及其功能，故GSI可以用于嗜酸性细胞疾病的治疗。而嗜酸性粒细胞浸润是造成变应性鼻炎及部分慢性鼻窦炎持续炎症反应因素之一,这给我们有理由进一步探索GSI对于慢性鼻炎是否有治疗作用。

呼吸道上皮腺细胞分泌活动增加，分泌过多粘蛋白也是呼吸道炎性疾病很重要的特征之一。Notch信号通路可以影响多种细胞的分化过程，相关研究表明其可减少气道杯状上皮的化生，促进Clara细胞的增生，从而减少腺体的分泌[36]。Jag1配体的缺失可以引起呼吸道纤毛上皮的增多，上皮黏膜和神经内分泌细胞的化生，使得黏液分泌增多，同时伴有Hes-1和Hes-5的表达下调[37]。表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)可以引起黏蛋白上升。Kang等[38]在近期的研究中发现用DAPT 或 L685，458阻断培养细胞Notch信号通路后，发现MUC5AC的表达下降，并证实Notch引起MUC5AC的分泌是通过EGF-ERK通路的。有研究[39]在小鼠mtCC1-2细胞和人NCI-H292细胞中发现Notch可以调节MUC5AC的表达，定点诱变测序发现Notch下游基因Hes-1可能与人和小鼠MUC5AC蛋白基因启动子作用而调节其表达。进一步说明MUC5AC的分泌与Notch密切相关，提示可通过Notch通路着手降低气道黏液增生，减轻气道炎症反应。

4 结语

Notch信号通路与免疫炎症反应存在着密切关系，对于免疫细胞的分化成熟都有着至关重要的作用，与许多炎症相关性疾病都有着密切关系。其对于呼吸道上皮炎性疾病的具体机制有待进一步研究，但其发挥的重要作用已从多个方面被证实。由于Notch信号通路的复杂性，虽然已经对它有一定的认识，但很多研究还是处于细胞和动物实验，对于Notch参与各种细胞、器官功能活动的具体机制还不明确。因此进一步探明Notch在相关疾病中发挥作用的具体机制，可以为治疗免疫炎症疾病提供新的思路。

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(本文编辑 杨美琴)

Function of Notch signaling in immunological regulation and respiratory tract inflammation diseases

SHILe,ZHENGChun-quan.

DepartmentofOtorhinolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

ZHENG Chun-quan, Email: 96zheng@sina.com

Notch, a highly conservative signaling, is of great importance in celluar activities, such as inter-cell identifying, differentiation, proliferation and apoptosis, thus influencing the process of forming, developing and function of organs. Lately, increasing proofs have revealed that Notch system can have an influence on immune response of disease. In the present review, the recent findings that explore the underlying mechanism of Notch signaling in immunological regulation and respiratory tract inflammation diseases were discussed.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:446-449)

Notch signaling pathway; Immunoregulation; Respiratory tract inflammation disease

复旦大学附属眼耳鼻喉医院耳鼻喉科 上海 200031

郑春泉(Email：96zheng@sina.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.06.023

2016-04-15)