高强度聚焦超声治疗难以切除的胰腺癌患者的研究进展*

罗明英　综述，邹建中审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，400016）

高强度聚焦超声治疗难以切除的胰腺癌患者的研究进展*

罗明英综述，邹建中△审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，400016）

超声疗法；胰腺肿瘤；病人；综述

胰腺恶性肿瘤是消化系统中恶性程度最高的肿瘤之一，早期临床症状不典型，常以剧烈腹痛、黄疸为首发症状，手术是可能治愈胰腺恶性肿瘤的唯一手段，但85%～90%的患者就诊时已处于肿瘤晚期，失去手术机会，病情不可逆转。目前，胰腺恶性肿瘤发病率占恶性肿瘤发病率的1%～2%，并且有逐年上升趋势［1-3］。

1　胰腺癌的治疗现状

目前，胰腺癌的治疗手段仍是以手术为主。对于失去手术机会的胰腺癌患者，非手术治疗具有重要意义。胰腺癌的治疗方式包括放疗、化疗、中医治疗、物理及生物治疗的综合治疗体系逐渐发展，以期提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量。在过去10年中，高强度聚焦超声（HIFU）治疗以其无创、伤害小的特点，已成为胰腺恶性肿瘤姑息性治疗中不可或缺的一种治疗方法，大量评估该治疗方法安全性及有效性的基础研究及非随机临床试验已经完成。有研究表明HIFU能有效减轻胰腺恶性肿瘤引起的疼痛，并且产生的不良反应少。此外，一些研究表明，HIFU联合化疗治疗胰腺恶性肿瘤可提高患者的临床受益［4］。

2　HIFU的治疗原理与方法

HIFU治疗主要依赖于超声束的可汇聚性、穿透性、能量沉积性等物理特点。利用超声发生器分散发射高能超声波并聚焦，使焦点聚焦于病灶，在短时间（0.5～1.0 s）内产生高温（60～100℃），使肿瘤组织产生凝固性坏死，而不损伤周围正常组织。HIFU消融肿瘤组织除了能产生热效应、机械效应、空化效应及靶组织内血管损伤等综合效应外，还能通过切断肿瘤的血供造成肿瘤组织缺血缺氧，间接导致肿瘤组织死亡。更重要的是，消融后的肿瘤组织能够刺激宿主免疫，增加宿主抗肿瘤能力［5］。

HIFU治疗可通过机载超声定位，消融肿瘤组织并损毁腹腔神经节。腹腔神经节可于机载超声上通过胰腺、腹腔动脉干、腹主动脉定位。Zhang等［6］和Chen等［7］的研究均证实，大血管的管径大、血流速度快，单位时间内血流量大，HIFU治疗后治疗焦点处的热量被血流带走，焦域温度低于预期，所以大血管不易损伤。因此，HIFU损伤腹腔神经节及消融包绕大血管的胰腺肿瘤组织是安全、有效、可行的。

3　HIFU治疗胰腺癌的基础研究

侯刚等［8］对经过HIFU治疗的猪胰腺行病理检查表明：（1）HIFU治疗过程中猪的生命体征平稳，手术前后血尿淀粉酶水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），术后并发症少；（2）经HIFU治疗的胰腺区域内细胞均出现坏死，并且组织坏死范围与聚焦范围一致，周围组织无损伤；（3）经HIFU治疗后，随着时间推移，聚焦范围内的胰腺组织坏死更彻底，损伤区域与正常组织交界处可见炎性细胞浸润，HIFU辐照后可能诱导和启动机体的抗肿瘤免疫功能。Hwang等［9］用HIFU辐照正常猪胰腺组织也证实了其可行性与安全性。王军［10］的研究得到了相同结果，HIFU治疗还可通过破坏微小血管影响肿瘤细胞的浸润、转移能力。胡海霞［11］对SD大鼠胰腺行局部消融后的研究表明，HIFU消融后胰腺转归良好，对糖代谢功能无影响，无急性胰腺炎的发生；残留组织能正常吸收凝固性坏死，但胰腺的重建不完善。Yang等［12］的负C1300神经母细胞瘤小鼠实验证实，HIFU治疗肿瘤与药物具有协同作用。毛英等［13］采用HIFU联合吉西他滨治疗裸鼠胰腺癌皮下移植瘤的研究表明，HIFU联合化疗是最佳的治疗模式，能显著提高治疗疗效，延缓病情进展。

4　HIFU治疗难以切除胰腺癌的临床研究

4.1治疗效果潘振芳等［14］研究表明，HIFU热疗能控制肿瘤进展、改善患者的生活质量、对肿瘤标志物CA19-9、癌胚抗原（CEA）有明显下调作用。最近一项中国联合保加利亚的多中心临床研究结果显示，单纯接受HIFU治疗的胰腺癌1年生存率为20.8%，中位生存时间为6个月，术后需医学干预的并发症2例，均为皮肤烧伤［15］。

汪伟等［16］研究表明，胰腺肿瘤的消融率与治疗超声选用的最大发射声功率呈正相关，高声功率组的平均肿瘤消融率（68.5%）显著高于低声功率组（32.5%）。宋天亮［17］的研究也证实上述结论。胰腺为腹膜后器官，计划区内的肿瘤可能被胃肠道覆盖，胃肠道气体影响超声定位和治疗精确性，不能确保肿瘤完全坏死。另外，胰腺癌患者术前卡氏评分及是否有肝转移也是预后的独立影响因素［18］。

4.2缓解疼痛胰腺癌疼痛的发生机制目前无明确定论，大多数学者认为其原因分为神经源性和梗阻源性，以神经源性为主，主要表现为靠近胰腺的神经周围癌细胞浸润［19］。HIFU消融肿瘤组织，使肿瘤组织产生凝固性坏死，能通过延缓肿瘤进展、减少癌细胞对神经的浸润有效缓解疼痛；同时，HIFU辐照神经丛能阻滞疼痛的传导通路［20］。胡斌等［21］通过HIFU治疗对胰腺癌患者疼痛缓解的观察发现患者术后的疼痛缓解率高达95%。汪芳等［22］通过HIFU治疗局部肿块和腹腔神经节与单纯治疗局部肿块的临床对比研究发现，联合治疗腹腔神经节试验组的疼痛缓解率（83.2%）明显高于单纯治疗局部肿块试验组的疼痛缓解率（13.0%），说明损毁腹腔神经节对胰腺癌患者的止痛有着不可替代的作用。周崑等［15］采用高HIFU治疗胰腺癌患者的研究中，疼痛缓解率为80%，出现了1例疼痛加重患者。

4.3延长生存期对不能手术切除的胰腺癌患者，目前缺乏有效的治疗手段，其中位生存期6个月，5年总体生存率仅3%～5%，预后凶险［23-24］。李萃萃等［25］使用计算机检索EMbase、TheCochraneLibrary、CNKI、VIP、CBM、PubMed和WanFang Data数据库中关于胰腺癌治疗的研究对比证实：HIFU联合放化疗治疗胰腺癌在6、12个月生存率，总有效率和临床受益率均优于单独放、化疗。

4.4HIFU联合其他治疗方法

4.4.1HIFU联合化疗HIFU联合化疗有明显的协同作用，Yang等［12］认为这可能是因为随着细胞膜通透性的增加导致化疗药物在细胞内能更好扩散。而毛英等［13］则认为化疗可以降低肿瘤细胞的细胞毒性反应，使HIFU治疗时肿瘤细胞更容易被破坏；而治疗时扩散的超声波可降解肿瘤周边或靶区外的肿瘤细胞。

吉西他滨是中晚期胰腺癌化疗的一线药物，但目前研究结果显示吉西他滨对胰腺癌总生存期和无进展生存期的改善作用尚不明显，单用吉西他滨的治疗效果不够理想，有效率为20%～30%，中位生存期4.2～5.5个月，1年生存率低于15%［26］。侯克柱等［18］对胰腺癌患者行HIFU联合吉西他滨治疗发现总疾病控制率为68.25%。随访期内患者总中位生存时间为6.9个月，半年和1年生存率分别为53.97%、9.52%，证实HIFU联合吉西他滨化疗可相对延长胰腺癌患者的生存期。陈坚等［27］的研究表明HIFU联合替吉奥治疗胰腺癌患者有效率（52.38%）明显高于单纯行HIFU治疗患者的有效率（22.73%）。陈菊香等［28］的研究表明对胰腺癌患者行吉西他滨+奥沙利铂方案（GEMOX方案）化疗联合HIFU治疗有效率（42.3%）明显高于单纯行GEMOX方案化疗的有效率（23.1%）。殷廷哲等［29］报道HIFU联合腹腔化疗（卡铂+氟尿嘧啶）治疗晚期胰腺癌，结果显示联合治疗组的有效率（68.4%）明显优于单纯腹腔化疗（35.2%）。以上研究表明，针对胰腺癌患者不同的化疗方案，联合HIFU治疗均能显著提高疗效，使患者受益。

4.4.2HIFU联合中药治疗徐红等［30］应用HIFU联合中药鸦胆子乳剂扶正抗癌治疗晚期胰腺癌，结果显示有效率高达55%，明显优于单纯化疗的有效率（20%）；并且治疗后的随访结果显示HIFU联合中药治疗的平均生存期明显长于单纯化疗。王瑾碧等［31］对HIFU联合中药消积止痛散治疗胰腺癌与给予单纯吉西他滨化疗的对比试验同样证实联合中药组明显优于单纯化疗组。

4.5HIFU联合放疗胰腺肿瘤细胞为缺乏氧细胞，对放疗不敏感；并且胰腺位于胃、肠道、肝、肾和脊髓的包围之中，位置较深，胰腺周围器官对放疗耐受性低。临床采用三维适形调强放疗，精确定位，增大靶区肿瘤组织照射剂量的同时尽可能保护周围组织。庄兴俊等［32］对胰腺癌患者给予HIFU联合局部放疗的临床试验结果表明，患者的临床受益率为57.14%，止痛有效率为85.70%。叶鸿等［33］采用三维适形调强放疗与HIFU联合治疗胰腺癌患者有效率为66.7%，1年生存率为57.1%，中位生存期达13.6个月。

4.6HIFU治疗的并发症HIFU治疗胰腺癌后常见并发症为治疗区皮肤烧灼伤，这可能是局部超声剂量过强，使局部温度过高所致，术中可通过调节治疗功率、适当休息、调整治疗位置等控制治疗环境温度，避免烧伤。罕见并发症包括继发性肠系膜上动脉闭塞［16］、肿瘤十二指肠瘘［34-35］、胰腺炎［36］、阻塞性黄疸［21，37］等。

综上所述，无法手术切除的胰腺癌恶性程度高、预后差，需综合治疗。HIFU治疗实现了最小伤害、无创治疗，治疗安全有效，患者术后恢复快。其联合其他治疗方式能显著提高胰腺癌的治疗效果，缓解其疼痛，延长患者的生存期，其作为一种安全有效的新局部治疗方法可应用于胰腺癌的治疗。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.019

A

1009-5519（2016）11-1656-03

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（2016-01-28）