机体衰老所致动脉硬化的研究进展*

赵顺荣　综述，李兴升审校（重庆医科大学附属第二医院老年病科，重庆400000）

机体衰老所致动脉硬化的研究进展*

赵顺荣综述，李兴升△审校（重庆医科大学附属第二医院老年病科，重庆400000）

衰老；动脉硬化；血管疾病；激素变化；综述

我国已进入老龄化社会，心血管疾病发病率随年龄增长呈指数增加，心血管疾病的发生是老年人死亡的最主要原因，延缓或减少衰老及衰老相关疾病的发生已成为当前亟待解决的问题之一。衰老是指机体随着年龄的增长而发生的组织结构、生理功能和心理行为上的退行性病变的过程［1］。随衰老产生的多种生理变化都会直接或间接地导致动脉硬化，动脉硬化被视为心血管事件的重要危险因素。现阶段对于衰老所致动脉硬化的机制认识尚不足，更深入地探索、研究其机制有助于预防及治疗衰老导致的动脉硬化，对降低老年人心脑血管事件的发病率及病死率有重大意义。

1　血管老化与动脉硬化的关系

随着机体衰老、大小动脉的结构和功能发生变化，使血管对血管舒张信号不能做出敏感反应［2］。从而导致收缩压升高、脉压大、外周血管阻力增加等，也使动脉粥样硬化的斑块形成更加容易，并使终末器官的血流分布自动调节功能减弱［3-4］。

1.1血管老化的结构改变影响动脉硬化人体血管老化的主要结构变化包括：（1）动脉管腔扩张；（2）血管内膜及中膜增厚、钙化；（3）小动脉粥样硬化；（4）毛细血管数目减少［1，5］。

1.1.1血管重构与动脉硬化Ohanian等［2］实验表明，老年动物肠系膜小动脉发生外生性肥大的重构。这主要与衰老动物体内总胶原增加及胶原在血管内膜沉积有关。血管重构导致血管顺应性下降，使收缩压升高，舒张压下降，引起脉压大，增大的脉压在一定程度上可引起动脉硬化［5］。与年轻动物相比，年老动物鞘脂类物质中的长链神经酰胺（C14-C20）有所增加，但鞘氨醇和1-磷酸-鞘氨醇无明显增加，长链神经酰胺增加水平与酸性和中性鞘磷脂酶活性增加水平平行。Ohanian等［2］实验表明在衰老过程中出现的小动脉重构与长链神经酰胺的累计有关，这预示着鞘脂类可能是血管老化的重要调节因子。另一种可能影响血管老化后结构重塑的物质为糖基化终产物（AGEs），众所周知，AGEs的非酶组成部分与退行性疾病有关，AGEs随着年龄在组织中逐渐累积，胶原蛋白可与AGEs交联，形成的交联蛋白难以水解，也增加了动脉壁的硬度。

1.1.2血管钙化钙沉积导致了血管钙化，钙沉积主要以羟基磷灰石的形式存在于血管内膜和中膜上［6-7］。血管内膜的钙化与动脉粥样硬化有关，而中膜的钙化则主要引起动脉硬化、血管顺应性下降。传统观点认为动脉壁的钙、磷水平随衰老而增加，有实验证明，尿毒症患者中影响矿物质代谢的毒素可引起血管平滑肌细胞的损伤，促进血管钙化的形成［8］。但近年来越来越多的证据表明动脉钙化是一个与骨生成相似的主动过程，类似于成骨细胞分化和生物矿化［9］。通过在动脉粥样硬化患者体内的斑块中找到多种与成骨相关蛋白质的表达，这种观点已得到证实。在正常血浆中存在可以抑制自发性钙化的发生的因子，如fetuin-A、GLA［10］。血浆中的GLA浓度会随衰老而减少，这可以部分解释随衰老而出现的血管钙化。

1.2血管老化的功能改变影响动脉硬化动脉粥样硬化是动脉硬化的一种特殊形式，传统观点认为动脉粥样硬化是一种炎症疾病，近年来越来越多的实验证明血管内皮细胞功能受损、炎症介质上调［11］等在动脉粥样硬化早期即可发生，且该一系列反应的发生进一步加剧了动脉粥样硬化的进展［12］。

1.2.1血管内皮细胞功能障碍正常的血管内皮细胞可以产生一系列的血管保护作用，多由最有效的内源性血管扩张剂——NO介导。内皮细胞通过释放NO使血管平滑肌松弛，也释放内皮细胞缩血管因子（EDCF）引起血管平滑肌收缩。衰老的内皮细胞大而扁平，胞质空泡化，对脂蛋白和其他血浆成分的通透性增加［13］，NO的生成及NO合成酶的活性下降，活性氧簇（ROS）生成增加，并表达异常的基因片段，例如p53和p16，其调控细胞更新周期，使细胞更新缓慢［14］。而ROS可引起NF-кB的激活、炎性因子分泌、巨噬细胞活化及血管平滑肌细胞凋亡。在衰老的血管内皮细胞，血栓素A2和内皮缩血管肽1的生成增多，纤溶酶原激活物抑制因子-1活性上调，导致血管扩张调节机制受损，血栓更易形成。衰老通过破坏DNA修复系统、肿瘤抑制基因通路、端粒修复系统，胰岛素/Akt途径及其他的代谢途径等影响血管内皮功能［15］。血管内皮细胞功能异常会导致血管痉挛、血栓形成、巨噬细胞浸润和炎性反应，这一系列变化导致了动脉粥样硬化。

1.2.1.1NO释放减少与血管内皮细胞功能障碍血管内皮细胞通过表面的Gi耦合蛋白和Gq耦合蛋白，释放NO，使血管平滑肌松弛，但随着衰老，血管内皮表面被再生的内皮细胞覆盖，再生内皮细胞中耦合蛋白数量下降，从而导致NO释放减少［15］。NO不仅可以抑制非正常的血管收缩，还可以拮抗血管收缩因子引起的血管收缩作用，并可以抑制低密度脂蛋白的氧化、血小板聚集及内皮黏附分子的表达，内皮黏附分子表达下降可以减少巨噬细胞在血管壁的黏附［15］。NO还可以抑制内皮缩血管肽1的释放和作用。随着衰老，NO的合成减少，当NO对血管内皮细胞的保护作用被破坏，炎性反应导致的动脉粥样硬化开始启动。

1.2.1.2EDCF生成增加与血管内皮细胞功能障碍

EDCF可以活化血管平滑肌下面的前列腺素血栓素（TP）受体。活化的TP受体不仅引起血管平滑肌细胞的收缩与增生，还引起其他的病理生理反应，如血小板聚集、内皮炎性反应发生等［16］。EDCF引起的内皮细胞应答会随衰老加强，因此NO和EDCF共同作用引起血管内皮细胞功能障碍。

1.2.2血管平滑肌衰老影响动脉硬化大多数动脉粥样硬化斑块都有一个由血管平滑肌细胞（VSMCs）、胶原及细胞外基质形成的纤维帽，传统意义上认为衰老的VSMCs是没有作用的，因为VSMCs无增生功能，缺乏VSMC及胶原的纤维帽是不稳定的，该处斑块也多为不稳定斑块［17］。发现人体衰老的VSMCs可以形成一种促炎状态称之为与衰老相关的分泌表型（SASP）。衰老的VSMCs通过白介素-1α以自分泌形式释放多种高水平的细胞因子及炎症趋化因子。在体外及体内实验中证实与SASP可以促进单核细胞趋化反应。而且，衰老的VSMCs释放具有生物活性的基质金属蛋白酶-9，分泌胶原蛋白减少，正调节多种免疫因子，使临近的内皮细胞及VSMCs处于相互粘连及促炎性反应状态［18］。故衰老的VSMCs通过各种途径诱发并促进动脉粥样硬化进展。

1.2.3炎症介质慢性上调白三烯（leukotrienes，LTs）是一类花生四烯酸衍生物，是具有高度生物活性的促炎性因子，与许多炎症疾病有关，如动脉粥样硬化、哮喘、风湿性关节炎、炎性肠病等［19］。LTs合成通路会随衰老而发生慢性上调，导致LTs在衰老体内含量增加。LTs主要分为两类：一类是有显著致炎作用的LTB4；另一类为半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs）。CysLTs通过CysLT2受体/Rho激酶途径诱导内皮细胞收缩从而使单层细胞破裂，并可以促进白细胞在内皮细胞处的黏附，增加该处炎性反应的发生，还可以增加肿瘤坏死因子-α介导的VCAM-1表达，而VCAM-1与动脉粥样硬化斑块破裂与出血有重要关系［20］。而LTC（4）和LTD （4）可以通过CysLT1受体使内皮细胞增生，使动脉内膜增厚。故CysLTs可以从不同方面引起血管内皮细胞功能障碍并引起动脉管壁增厚，在动脉粥样硬化的发生、发展过程中有重要作用［21］。有实验证明，抗LTs治疗可以减少动物模型动脉粥样硬化的发生。

2　激素变化与动脉硬化的关系

机体衰老伴随着体内多种激素水平变化，多种激素已被证实可能与衰老导致的动脉硬化有关。

2.1甲状旁腺激素（PTH）影响动脉硬化PTH可以调节钙磷代谢，是维持机体钙平衡的主要激素。有实验证明，随着年龄的增加，PTH水平也逐渐升高，大动脉僵硬度也随之增加［22-23］，PTH升高水平可作为冠状动脉钙化程度的一种参考指标。除了增加动脉硬化和心脏瓣膜钙化的发生，PTH还可能与心肌病、心律失常、心肌肥厚等的发生有密切关系。因此，检测PTH水平对预测老年人心血管事件发生率有重要意义。传统观点认为PTH可以通过影响血管重构及血管钙化间接导致了动脉粥样硬化［24］，这种观点通过一项体外试验已经得到证实，这项试验证明PTH有促血管平滑肌细胞硬化的作用。

2.2性激素影响动脉硬化众所周知，男女体内所含主导性激素种类不同，其水平也随衰老有较大波动。大量临床研究表明，女性未绝经前，心血管事件的发生率明显低于同龄男性，但绝经期以后二者则无明显差异，这种年龄依赖及性别依赖的差异主要与雌激素水平有关。雌激素通过使血管内皮的NOs的表达增加和活性增强从而使内皮衍生的NO生成增加［25］，而NO能通过刺激端粒酶活性、降低端粒侵蚀NO供体或磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂等机制来对抗内皮细胞衰老［1］，NO还可以调节前列腺环素及血栓素A2（TXA2）的释放，后者可抑制动脉硬化从而减少心血管事件的发生。Zimlichman等［26］认为，在女性的绝经期，维持雌激素水平可能一定程度上减缓动脉硬化的发生；而在成年男性体内，睾酮含量逐年减少。睾酮可以使一氧化氮合酶（NOS）活性增加，进而引导鼠沉默调节蛋白1（SIRT1）的表达，还可以通过上调ERK1/2及PI3K/Akt信号通路使NOS表达增加。在Ota等［27］的SAMP8鼠实验中观察到乙酰胺腺嘌呤二核苷酸属的去乙酰化酶、SIRT1，在睾酮抵抗氧化应激介导的内皮衰老方面有重要作用。SIRT1可以上调NOS表达，从而抑制内皮细胞衰老。

3　小　结

当代中国已进入快速老龄化阶段，老龄人口剧增，社会医疗压力日渐加重。早在19世纪，动脉硬化就被视为血管老化和心血管疾病发生风险的预测因子，心血管疾病的发生是老年人死亡的最主要的原因。随着科学的不断进步，研究人员发现衰老可以通过多种机制影响动脉硬化，如血管结构改变、内皮细胞功能受损、炎症介质上调及相关激素水平变化等。但现阶段仍有很多因素延缓动脉硬化的作用效果尚不明确，获益与风险比值无法评估。例如，有学者提出围绝经期妇女使用雌激素替代治疗有增加子宫内膜癌及乳腺癌发生率的可能，且绝大部分实验均为动物模型实验，基于伦理道德，现阶段很难直接从事人体临床试验，大家仍需努力，寻求更为安全、可靠的试验方法，从而进行下一步的临床试验加以证实，加上当代医学，基因治疗仍处于起步阶段，这更增加了进一步探讨基因表达对动脉硬化的影响的难度。尽早、尽多地发现延缓或阻止衰老所致动脉硬化的因素，可显著提高社会人均寿命及老年人的生活质量，极大地减轻社会养老及医保系统压力，大家仍需进一步探讨、研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.023

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（2016-01-04）