原发性肝癌的局部消融治疗进展*

黄海　于　综述，黎克全审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室400016）

原发性肝癌的局部消融治疗进展*

黄海于综述，黎克全△审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室400016）

肝肿瘤；原发性；导管消融术；综述

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是我国常见的消恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、病情进展快、生存期短的特点，严重危害患者的健康和生命质量。其主要病因有病毒性肝炎、肝硬化、黄曲霉素、化学致癌物质和环境等因素。目前最有效的根治性治疗手段是肝切除术［1］，但80%的患者发现该病时已属于中、晚期，且大多数合并有肝硬化、肝功能异常，无法耐受根治性手术，且有较高的术后复发率。近年来兴起的肿瘤局部消融治疗为肝癌的治疗开辟了新的治疗方向，与手术切除比较，具有微创、对肝脏功能影响小、简便、安全、重复性强等优点，为不耐受或不能手术及不愿行手术治疗的患者提供了新的治疗方法。

原发性肝癌的局部消融治疗是利用医学影像技术对肿瘤进行引导定位，并在肿瘤组织局部予以物理或化学手段杀灭肿瘤的一类治疗手段，主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RAF）、冷冻治疗、微波固化治疗（percutaneous microwave）、激光热疗（laser-induced thermotherapy，LITT）、高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）等。本文就原发性肝癌的局部消融治疗进行综述。

1　RAF

RAF是将电极针插入体内肿瘤组织内，射频仪器发出的电磁波进入肿瘤组织，引起局部组织产生高速离子振动摩擦而产热，局部组织温度迅速升高到80～110℃，使其发生凝固性坏死，从而杀死肿瘤。主要适应证为：（1）单发肿瘤，最大直径小于或等于5 cm；或肿瘤小于或等于3个且最大直径小于或等于3 cm的多发性肿瘤；（2）无脉管癌栓及侵犯邻近器官的肿瘤；（3）肝功能Child-Pugh A或B，或经内科治疗后达到该标准；（4）不能手术切除直径大于5 cm的单发肿瘤或最大直径大于3 cm的多发肿瘤，射频消融可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分［2］。随着病灶周围经线的增大，电极针附近的肿瘤细胞变性、组织碳化，热量向周围的传导减少，使肿瘤组织的完全坏死率降低。随着肿瘤直径的增大，完全消融率急剧下降。有临床研究表明，对于直径小于或等于3 cm的肿瘤完全消融率可达90%［3］，术后5年生存率与手术切除相媲美［4］。因此，RFA目前主要用于直径小于或等于3 cm的肝癌［5］。对于直径3～5 cm的肝癌，目前存在一定的分歧，一是是否可行RFA治疗；二是如果行RFA治疗，是否需要联合其他局部治疗。有文献报道，将直径小于或等于5 cm的肝癌患者随机分为手术治疗组和局部消融治疗组，两组4年生存率分别为64%和67%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）［6］，但RFA治疗具有创伤性更小的优势，所以消融治疗可作为直径3～5 cm肝癌患者手术切除之外的又一选择。另有研究发现，对于直径小于或等于5 cm的肝癌，RAF联合其他局部治疗手段［如经肝动脉介入化疗栓塞治疗（TACE）］可获得更高的完全消融率［7］。目前认为消融效果的因素主要有肿瘤大小、位置、门脉癌栓、手术方式等［8］，美国肝脏病学会和中国抗癌协会为此制订了许多指南［9］。肿瘤的综合治疗是目前治疗肿瘤的趋势所在，系统个体化治疗在临床上越来越受到重视，RFA作为姑息性治疗或联合治疗的一部分，在肿瘤的综合治疗中占有主要地位。RFA联合其他局部治疗，具有微创、可重复性、对肝脏损伤较小等优点，可扩大消融范围，提高完全消融率，从而可减轻肿瘤负荷，缓解症状，延长生存期。

2　冷冻治疗

冷冻治疗是利用超低温使肿瘤组织快速形成不可逆的凝固性坏死，从而杀灭肿瘤的一种治疗方法。早在3 000多年前古埃及就有用冷冻减轻疼痛、控制炎症和创伤的记载，直到20世纪末，影像技术的进步和新型冷冻设备的发展，冷冻治疗得到进一步发展，因其具有微创、简便安全、可激发免疫功能、疼痛轻、出血少、费用低等优点，在多种实体肿瘤的临床治疗中广泛应用。早期以液氮为冷冻剂应用临床，近年来发展的氩氦刀冷冻技术可在影像学技术引导下对肝癌进行治疗，利用氩气快速制冷产生-140℃的超低温作用于肿瘤组织，使之形成不可逆的坏死区域，然后利用氩气产生20～40℃的热效应，从而使肿瘤组织细胞坏死，以达到治疗的目的。有研究表明，与传统的肝癌切除术相比，氩氦刀冷冻治疗具有微创、安全性高、对肝脏功能影响小、重复性强等多种优点，可作为治疗不能耐受手术或不能手术患者的一种有效手段［10］。与其他局部消融治疗（如射频消融、微波固化治疗）相比，氩氦刀冷冻治疗在减少肿瘤残留和转移、延长生存期、减轻术后疼痛、增强免疫力等方面有明显优势［11］。有文献报道，氩氦刀冷冻治疗1年生存率可达81.3%，但氩氦刀冷冻治疗作为一种姑息性治疗手段，其作用较局限，对于病变临近大血管、胆管、膈顶等部位的病灶风险较大，需与其他方法联合，在多种治疗手段之间互补，从而取得较好的肿瘤控制率［12］，因此，在中晚期肝癌的临床治疗中氩氦刀冷冻治疗可作为一种值得推广的微创治疗技术［13］。

3　PMCT

经皮穿刺瘤内PMCT是在影像学技术的引导下，将微波天线置于肿瘤病灶内，利用肿瘤中的蛋白质、碳水化合物等极性分子和钾、钠等离子在微波的作用下产生激烈的震动和转动，从而产生热效应，肿瘤组织在短时间内温度升高到65～100℃，使肿瘤组织发生凝固性坏死［14］。具有凝固性坏死范围固定、安全可靠、热效率高、肝功能损伤轻、并发症少等特点，使其近年来得到迅速发展。有研究表明，对于肝功能较差，不能耐受手术或不能手术的中晚期患者，PMCT可作为综合治疗的手段之一［15］；有文献报道，PMCT在治疗直径小于3 cm的肝癌疗效是值得肯定的，对于直径大于3 cm或小于5 cm的肝癌仍具有大部分甚至完全热损毁的疗效，对于严重肝硬化伴食管静脉曲张的部分患者，在其他治疗手段无明显效果时，PMCT可作为综合治疗一种选择［16］。

4　LITT

LITT 又称激光热消融，是局部消融治疗的方法之一，20世纪80年代Brown首先应用实体肿瘤的治疗，之后Hashimoto等将其应用于肝癌的治疗。LITT是在医学影像学技术引导下将导光纤维植入肿瘤组织内，激光通过光导纤维使肿瘤组织温度迅速升高到70～100℃，发生不可逆的损伤，以达到肿瘤消融的目的。其具有微创、操作简单、安全可靠、并发症少等优点。肿瘤组织坏死范围与治疗时间、激光强度等相关，在临床上，消融范围超过肿瘤边缘甚至临近正常肝脏组织，才能获得完全消融率。主要适用于直径小于5 cm不能手术或术后复发的肝癌［17］，获得了良好的临床疗效，对于直径大于3 cm的肿瘤则需多光纤、多点、多次的作用，即使这样也难覆盖整个病灶；但光导光纤受到血性污染时，能量的传递则会迅速下降，坏死范围也明显受到影响。有临床研究表明，LITT联合TACE治疗肝癌，术后1、2、3年生存率分别为92%、68%和40%，并且明显减少LITT的次数［18］。因此，LITT作为综合治疗的选择之一，在临床上充满前景。

5　HIFU

HIFU利用超声波穿透性强、方向性强及可聚焦性的特点，体外低能量的超声波在超声换能器的作用下聚焦形成高能量的焦点，将聚焦后形成的焦点区域作用于肿瘤组织后可产生热效应、声化学效应和机械效应，其中热效应是主要效应，使治疗焦点区域内的组织发生凝固性坏死、变性和凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。由于超声可做到实时成像的特点，在超声实时引导和监控下的HIFU通过治疗系统人为地移动焦点，在体外按照由点-线-面-体的治疗方式完成对体内肿瘤的治疗，可精确地实时靶向定位，避免在治疗过程中因呼吸运动或治疗中因体位变化等引起的靶区脱靶。其优点有：（1）非侵入性三维立体适形治疗；（2）可用于不同大小和形状的肿瘤；（3）对临近组织的大血管无损伤，适用于靠近重要血管的肿瘤治疗；（4）安全、效果可靠、可重复、并发症少。临床研究表明，HIFU治疗大肝癌、毗邻肝血管的肝癌有不错的疗效，并显著提高患者生存率［19-20］，但由于肋骨的遮挡，限制了某些部位肝癌的治疗。临床上，常用HIFU联合其他治疗方法治疗肝癌，如肝动脉介入治疗、经皮肝穿刺瘤内注射无水乙醇（PEI）、局部放疗或放射性粒子植入等治疗方式，并在临床上大力开展，并取得了不错的效果。

5.1HIFU联合经肝动脉介入治疗正常肝脏血液的25%来源于肝动脉，75%来源于门静脉；然而肝癌90%的血液来源于肝动脉，10%来源于门静脉，肝癌具有丰富的血流，使得在单一HIFU治疗时的局部热沉积降低，从而影响疗效。临床上对富血供病灶先采取经肝动脉介入治疗，目前临床上主要有TACE或经肝动脉介入栓塞治疗（TAE），使肿瘤供减少，治疗区碘油的沉积可显著提高声阻抗差和声吸收系数，也可使病灶的边界在超声显现时更加清晰，实时调整治疗焦点，准确定位，从而提高HIFU治疗有效率；同时HIFU所产生的高温对TACE/TAE使用的药物也存在协同作用。有文献报道，TACE联合HIFU治疗肝癌与单纯TACE治疗相对比，6个月、1年生存率分别为 80.4%、85.4%和 42.9%、13.2%（P=0.002），平均减少肿瘤大小占治疗前肿瘤体积的比例在治疗后1、3、6和12个月，分别为28.6%、35.0%、50.0%、50.0%和4.8%、7.7%、10.0%、10.0%（P＜0.01），平均生存时间分别为11.3、4.0个月（P=0.004）［21］，已有一项meta分析的支持［22］。因此，肝动脉介入治疗联合HIFU可作为治疗原发性肝癌新的治疗手段。

5.2HIFU联合PEIPEI注射主要用于小肝癌的治疗。由于大肝癌多为非均匀实质性的肿瘤组织，且常有纤维分隔，阻碍了乙醇的弥散，同时丰富的血流使乙醇浓度稀释，降低了乙醇对肿瘤组织的毒性，因而单纯应用PEI治疗大肝癌的效果较差。PEI联合HIFU治疗大肝癌，HIFU在治疗的同时对肿瘤组织内的纤维间隔造成破坏［23］，乙醇在肿瘤组织内易于扩散，使肿瘤能够更充分地被杀灭，同样的治疗效果乙醇的用量将会明显减少，同时也能降低对肝脏功能的损伤。有临床表明，PEI联合HIFU治疗肝癌的6个月和1、2年生存率分别为95.5%、82.5%、60.5%，患者的临床症状得到明显改善，其生活质量显著提高［24］。二者联合治疗肝癌相互扬长避短、互为补充，提高了中晚期肝癌治疗效率及能量沉积，从而获得更好的肿瘤控制率。

5.3HIFU联合放疗或放射性粒子植入术随着放射学的不断发展，立体定向放疗技术逐渐用于肝癌的临床治疗。立体定向放疗采用多角度、多照射野等方式大幅度提高了肿瘤靶区剂量，而周边正常肝组织的剂量较少，不仅能提高了杀灭肿瘤程度，还能很好地保护病灶周边正常的肝脏组织，提高了治疗的安全性［25］。但在临床治疗中，肿瘤中央区域由于血流灌注、含氧情况、细胞增殖等均相对周边区域下降，易产生放射耐受而使肿瘤残留。肿瘤中央区域血流灌注较周边区域减缓，更有利于HIFU的热量沉积，从而获得有效的消融。金成兵等［26］研究表明，HIFU联合立体定向放疗可作为治疗原发性肝癌的一种安全、有效的治疗方法。另有临床研究表明，2种治疗方法联合在提高肿瘤局部控制率、增强患者机体免疫功能的同时，还能减少放射性肝病等发射新治疗并发症的发生［27］。因此，HIFU联合立体定向放疗可作为原发性肝癌的有效治疗手段之一。

放射性核素125I的半衰期为59.6 d，把125I粒子植入病灶时，可持续发射出低能量的X射线和γ射线，在半衰期内，局部组织吸收剂量可达160～180 Gy，从而破坏肿瘤组织［28］。放射性核素125I杀伤范围为1.7 cm，随着距离的增加，剂量急剧衰减，正常组织只能接受到很少的能量，约为肿瘤受量的25%以下，即达到了治疗肿瘤的目的，也保护了正常组织，同时无放射性肺炎、肝功能损害、骨髓抑制等常见的放化疗并发症［29］。有临床研究表明，放射性粒子植入对于门脉癌栓也有一定的疗效，同时还具有很好的止痛效果，对患者晚期生活质量也有一定改善［30］。HIFU联合放射性粒子125I治疗原发性肝癌利用HIFU对肿瘤细胞的破坏作用和125I粒子半衰期长、低能量、持续杀伤肿瘤的特点，即最大限度地保护正常肝脏功能，也保障了病灶治疗的彻底性，减少术后复发。但目前HIFU联合放射性粒子125I治疗原发性肝癌远期效果缺乏前瞻性研究，尚无统一的标准及公认的治疗规范和疗效判断标准，仍需临床进一步研究［31］。

综上所述，随着各种局部消融技术的发展，系统个体化治疗在临床上越来越受到重视，针对无手术机会、不能耐受或不愿接受手术治疗的肝癌患者，多种局部治疗手段的联合将是未来临床上治疗肝癌的趋势。HIFU作为近年来蓬勃发展新的局部消融技术，具有非侵入性、创伤小、定位准确、能很好地保留肝脏功能、可重复性高等优点，与其他治疗手段相结合，在临床上治疗原发性肝癌有着很好的应用前景。

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（2015-12-19

2016-01-05）