乳腺癌保乳术后APBI的研究进展*

雷双奕　综述，陈晓品审校（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400016）

乳腺癌保乳术后APBI的研究进展*

雷双奕综述，陈晓品△审校（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400016）

乳腺肿瘤/放射疗法；乳腺肿瘤外科学；保乳手术；加速部分乳腺照射；综述

乳腺癌是原发于乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，其发病率在女性恶性肿瘤中长期占据榜首，晚期乳腺癌更会出现全身转移而危及生命，严重影响了广大女性的身心健康。目前针对乳腺癌的治疗方法包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗等。对于肿瘤大小为T1或T2分期、肿瘤与乳房体积比例适当、术后能保持良好乳房外形、部分经新辅助化疗或术前内分泌治疗能充分降期的患者［1］，可行保乳手术+放射治疗来达到和传统手术同样的效果，最大限度地保留了乳房，提高了患者的生活质量。

传统保乳术主要是切除原发灶和清扫腋窝淋巴结，术后需常规行放疗来消除局部残留微小癌灶以控制局部复发率。目前主要的放疗方式为全乳腺放疗（WBI），包括照射患者剩余乳房及胸壁。通常照射剂量为45～50Gy，周期为5～6周，照射过程中及照射后可能发生放射性肺炎、心肌损伤、上肢和乳腺水肿、臂丛神经损伤、皮下纤维化、肋骨骨折等急慢性并发症，因而WBI有放疗周期长、放疗损伤多等不足。加速部分乳腺照射（APBI）是在较短时间内给予部分乳腺较高的照射剂量，以达到控制局部复发率的目的。因治疗时间短、不良反应小，其作为一种新型放疗技术正逐步受到关注。

1　APBI的理论基础

尽管保乳术切除了肉眼可见的全部肿瘤，但术后仍有一部分患者复发，可假设术后瘤床周围一定区域仍残留有微小癌灶。早在20世纪有学者就观察到在保乳术后复发患者中，与原发灶在同一象限占75%，与原发灶不同象限占25%；对于观察到保乳术后切缘阳性的患者，若及时给予局部照射，其局部复发率不受影响。根据上述假设及实际观察，可认为保乳术后的复发多与术后紧邻瘤床的微小癌灶有关。后续放疗时，则仅需在瘤床及紧邻瘤床的周边组织施以照射即可达到治疗的目的。另外，放疗对肿瘤的作用存在剂量-效应关系，单次大剂量照射有利于肿瘤局部控制率的提高。通常组织接受的总剂量=每次照射剂量×照射次数，在有效且并发症较小的情况下，若保持总剂量不变，是否可通过增加每次照射剂量从而减少照射次数，缩短患者总的治疗时间，使部分患者不必接受长时间全乳照射成了放射科医生的研究课题。APBI的概念也由此而来。

2　APBI的适应人群

并非所有患者都适合APBI，曾有学者比较了乳腺癌单纯象限切除术与术后加行辅助放疗的局部复发率，发现前者明显高于后者，而单纯象限切除的范围为瘤床周围2～3 cm，正好与APBI的靶区范围一致，但进一步对大于65岁的亚组分析，发现单纯象限切除与术后辅助放疗的局部复发率相当，提示APBI可能更适合老年患者。而行单纯象限切除的患者中，雌激素受体阳性者局部复发率（local recurrence rate，LRR）更低，这也提示如果对患者加以筛选，有可能取得与WBI同样的效果［2］。在病理方面，早在1987年，英国Christie Hospital的Ⅲ期临床试验便证实了对于浸润性导管癌的患者，APBI组与WBI组在局部复发率上无明显差异，但对于浸润性小叶癌和导管内癌患者，APBI组的局部复发率明显增高。其他与局部复发相关的因素还有切缘、基因型、淋巴结等。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐适合行APBI的患者为：年龄大于或等于60岁、病理为浸润性导管癌或其他预后良好的亚型、无BRCA 1/2突变、切缘阴性、T1N0ER（+）的单灶性初次手术乳腺癌患者［3］。此外，欧洲放射肿瘤学会［4］、美国放射肿瘤学会［5］、美国近距离治疗协会［6］等都对拟行APBI的患者制订了筛选标准。各标准虽有细微差异，但总的来说，目前APBI的适合人群为早期、低危的患者。

3　APBI现有放疗方式

APBI主要有内照射和外照射2种方式。内照射包括组织间插植放疗（interstitial brachytherapy，IBT）、气囊导管腔内近距离放疗（balloon intracavity brachytherapy，BIBT）、术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT）；外照射包括三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）、适形调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、容积弧形调强（volumetricmodulated arc therapy，VMAT）等。

3.1IBTIBT是最早应用于APBI的技术之一。方法为将放射性粒子短暂（如192Ir、60Co）或永久（如125I、103Pd）植入原发肿瘤、腋窝、锁骨等多个治疗点，利用核素释放的能量来杀灭肿瘤。短暂植入的粒子能量较高，剂量为34Gy/ 10 f/5 d或32 Gy/8 f/4 d，永久植入的粒子能量稍低，PTV处方剂量为周边最小90 Gy。Budapest试验报道了IBT 与WBI的10年观察结果：258例保乳术后患者随机分为两组，分别接受IBT和WBI治疗，中位随访10.2年，IBT组与 WBI组的局部复发率为5.9%和 5.1%（P= 0.77），二者总生存率（overall survival，OS）、乳癌相关生存率（breast cancer-specific survival，CSS）和无瘤生存率（disease-free survival，DFS）均无明显差异，而在美容效果上IBT组明显优于WBI组（81%vs63%）［7］。2年后另一项配对分析结果出炉：1980～2012年共入组3 009例患者，分别接受IBT和WBI治疗，10年后两组在LRR（4%vs 4%）、OS（75%vs 83%）、DFS（91%vs 93%）和美容效果（95%vs 94%）上均无明显差异［8］。正在进行中的大型Ⅲ期临床试验（GEC-ESTRO APBI）是正在进行中的大型Ⅲ期临床试验，来自12个治疗中心共1 170例患者将接受IBT或WBI治疗，预计完成时间为2019年。虽然在美容效果上IBT的初期研究结果良好，但IBT各粒子之间导致的剂量热点容易发生皮肤毛细血管扩张、脂肪坏死、疼痛和感染等并发症，放疗期间需常规抗感染治疗。影响IBT的因素为剂量均匀性、皮肤剂量、同侧乳腺剂量等。参考正在进行的大型Ⅲ期随机对照试验（RTOG-0413），认为IBT的影响因素及剂量限制为：（1）剂量均匀性：剂量均匀性指数（dose homogeneity index，DHI）＞0.75，V150%≤70 cm3，V200%≤20 cm3；（2）皮肤：皮肤Dmax≤100%；（3）同侧乳腺：50%≤V≤60%；（4）靶区：≥90%的处方剂量覆盖大于或等于90%的PTV。目前IBT的Ⅲ期临床试验数量不多，还需大量研究证实其可行性。

3.2BIBTBIBT是在手术残腔中装入有放射源的球囊以实现近距离照射，放射源通过单通道或多通道导管固定于球囊内，一般选择192Ir，通常剂量为34 Gy/10 f/ 5 d。目前主要包括Mammosite、Xoft Axxent ElectronicBrachytherapy、SenoRx Contura等设备及球囊与组织间插植技术相结合的设备如Strut Adjusted Volume Implant、Clear Path等。Vargo等［9］使用BIBT技术对患者进行了治疗，中位随访5.5年，其5年及7年OS为89%、86%，CSS为100%、99%，7年粗略局部复发率为2.5%，皮肤毒性如毛细血管扩张症的1、3、5年发病率分别为7%、24%、33%。93.4%的患者有良好的乳房美容效果，仅1例出现远处转移。另一个为期3年的4期临床试验也表明，使用BIBT进行照射的342例患者，在取得良好美容效果的同时也得到了较高的局部控制率和较低的毒性反应［10］，但目前尚无BIBT与WBI的对照试验。BIBT是在IBT的基础上发展而来，早在2002年Mammosite就被美国食品药品管理局（FDA）批准应用于临床，经过十多年发展技术日趋成熟。因其只需调整球囊与手术残腔的匹配度及放射源与球囊的对称性，较IBT创伤更小、操作更简单，从而得到更多临床医生的青睐。影响BIBT的主要因素及要求其限制剂量为：（1）组织球囊顺应性：囊内气体或液体体积/PTV＜10%；（2）球囊对称性：球囊偏离预期大小小于或等于2 mm；（3）球囊距皮肤表面最小距离：理想情况下大于或等于7 mm，若皮肤Dmax≤145%，可放宽至5～7 mm；（4）同侧乳腺：V150% ≤50 cm3、V200%≤10 cm3、50%≤V≤60%；（5）靶区：≥90%的处方剂量覆盖大于或等于90%的PTV（包括囊内气体或液体体积）。同IBT一样，BIBT的主要并发症也包括局部血肿、乳腺小梁增生、脂肪坏死、皮肤隆起或凹陷等［11］，因球囊距皮肤距离要求至少大于5 mm，所以BIBT不适合乳房较小的患者。如果患者皮下有积液如血肿等，积累的液体对PTV的剂量有着相当大的负面影响，若临床出现此种情况，需谨慎制订治疗计划［12］。

3.3IORTIORT为一种在术中即完成照射的技术，方法是在直视下予残留组织一次性大剂量照射，照射完毕后再关闭残腔。也可用于外照射后增量部分的照射。IORT包括术中电子线放射治疗（intraoperative radiotherapy with electron，ELIOT）、50 kV X射线放射治疗和后装治疗，主要设备有Dedicated Linac、Novac 7、Mobetron、intrabeam等。照射靶区为瘤床周围1～2 cm，剂量多为21 Gy，照射时间数分钟至数十分钟不等。每1 000例患者可节省约300～400万美元，治疗费用明显降低［13］。TARGIT-A是目前研究IORT最大的前瞻性Ⅲ期临床试验，已于2012年完成。11个国家共3451例早期乳癌患者分别接受50kV X射线和WBI治疗，其中IORT组中15.2%的患者因术后病理提示高危而接受了WBI。中位随访时间2年5个月（12～52个月），IORT与WBI的5年LRR分别为3.3%和1.3%（P=0.042）。死亡率分别为2.6%和1.9%，差异无统计学意义（P=0.56），但IORT的非乳腺癌病死率较低（分别为1.4%、3.5%，P=0.008 6）［14］。TARGIT-A对两组患者放疗后不良反应的初步观察结果显示，IORT组和WBI组在纤维化、乳房回缩、皮肤溃疡、色素沉着、淋巴水肿的疼痛方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），IORT发生毛细血管扩张的概率明显小于WBI组［15］。进一步亚组分析，单纯IORT组、IORT+WBI组、单纯WBI组纤维化的发生率为5.9%、37.5%、18.4%；毛细血管扩张症的发生率为0、17.5%、17.7%。Veronesi等［16］也完成了一项比较ELIOT与WBI的随机试验，入组1 305例患者，中位随访时间5.8年，ELIOT组有35例患者局部复发，WBI组为第4位，二者OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05），在皮肤毒性方面ELIOT组明显低于WBI组。初步研究表明，IORT应用于严格筛选的早期乳癌患者是安全有效的，但应用于临床前仍需更长的随访结果。IORT同样存在剂量分布不均匀的问题（每加深1 cm剂量衰减5～7 Gy）［17］，且对外科医师及手术室要求高，准备工作复杂，还有严格的筛选标准，在国内只有少数医院能开展和进行研究，这使得IORT有一定的局限性。

3.43DCRT、IMRT及VMAT放疗3DCRT和IMRT 是21世纪放疗的新方向，是通过在CT图像上勾画出靶区，并从多个方向照射，从而使靶区与处方剂量分布高度适形。而IMRT可逆向计算第2次线束来改变加速器原有线束的剂量率，从而使剂量在肿瘤内的分布较3DCRT更加均匀。不仅用于各种肿瘤的常规外照射，也用于APBI的外照射中。Rodriguez等［18］观察了同样应用3DCRT时APBI与WBI的疗效：将102例患者随机分为两组，分别接受APBI-3DCRT和WBI，剂量分别为37.5 Gy/10 f/5 d，每天3次和48 Gy/24f/，每天1次，部分WBI患者给予10 Gy瘤床补量。中位随访5年，两组均未出现局部复发，在生存率、美容效果和远期皮肤毒性上比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），照射后患侧乳房的弹性优于WBI组。而在RAPID多中心随机研究中，研究者比较了APBI-3DCRT和WBI的美容效果及放疗毒性反应，入选2 135例患者，随机接受APBI-3DRT和WBI，中位随访时间36个月，APBI组3年美容效果明显优于WBI组；Ⅲ级皮肤毒性反应两组均罕见，但APBI组Ⅰ～Ⅱ级皮肤毒性反应的发生率明显高于WBI组［19］。意大利佛罗伦萨大学则进行了APBI-IMRT与WBI的首次随机对照研究：2005～2013年共520例符合要求的早期乳癌患者随机分为两组，分别接受50 Gy/25 f，局部补量10 Gy/5 f的WBI和30 Gy/5 f的IMRT治疗，中位随访5年，同侧肿瘤复发率（ipsilateral breasttumourre currences，IBTRs）均为1.5%，5年OS分别为WBI96.6%、IMRT 99.4%［20］。在急慢性放疗毒性反应和美容效果上，APBI-IMRT均优于WBI；另有研究显示，＜5 Gy时，APBIIMRT和WBI的肺组织暴露没有明显差异；在中、高剂量时，APBI-IMRT肺的暴露则大幅下降；肿瘤靠近左内侧时，IMRT虽然在2.5～5 Gy剂量暴露了更多肺组织，但显著减小了高剂量的心脏毒性，左乳癌患者将因此受益［20-21］。对于隆胸之后行保乳术的患者，利用3DCRT与IMRT进行APBI的初期临床效果良好［22］。VMAT是目前世界上最先进的放疗设备之一，其不但能完成3DCRT的高度适形及IMRT的分布均匀，还可以调整放射线在肿瘤内部的强弱，照射时间短（1.5±0.2）min［23］，每次治疗均可立即获得三维电脑扫描图像并精确定位。已有研究显示，对于部分乳腺照射的患者，无论是剂量分布均匀性、心脏受量、同侧肺组织所受剂量还是因呼吸运动导致的放疗误差，VMAT均优于3DCRT等放疗技术［24］。但目前尚无VMAT应用于APBI的临床研究数据。RTOG-0413是正在进行中的大型Ⅲ期随机对照试验，于2005年启动，参照了多个临床Ⅱ期试验结果，主要比较IBT、BIBT、3DCRT与WBI的疗效和毒性反应，计划入组达4 214例，有望在近年得出试验结果。参考RTOG 0413，APBI外照射的影响因素与剂量限制为：（1）同侧乳腺V≥50%≤60%、V100%≤35%，对侧乳腺Dmax≤3%；（2）同侧肺V30%＜15%，对侧肺V5%＜15%；（3）心脏（右乳癌）V5%＜5%，心脏（左乳癌）V5%＜50%；（4）甲状腺Dmax≤3%；（5）靶区Dmax≤120%，≥90%的处方剂量覆盖大于或等于90%的PTV。与近距离放疗相比，外照射具有操作非侵入性、感染机会少、剂量分布均匀、形成血肿概率低、适用范围广等优点，且拥有更小LRR［25］；与WBI相比，又显著降低了正常组织的受量。但目前仍缺乏大量Ⅲ期临床试验的数据支持，尚不能在临床普及。综上所述，APBI与WBI相比具有以下优点：（1）靶区明显缩小，降低放疗损伤；（2）疗程显著缩短，使更多的患者易于接受；（3）简便易行，减轻放疗工作，提高设备利用率；（4）减少放疗费用；（5）可与含表柔比星的化疗方案更好衔接，防止同步放化疗带来心脏毒性的增加。但APBI仍处于临床试验阶段，对患者有着严格的入选标准。目前关于APBI的报道多为临床Ⅱ期试验，近年来已有多项比较WBI与APBI疗效的Ⅲ期临床试验陆续启动，GEC-ESTRO和RTOG 0413则是最受关注的2项试验。多数现有临床试验认为，APBI的局部复发率与WBI相当或稍高，美容效果无差异或稍好于WBI，但皮肤毒性、血肿和脂肪坏死等放疗并发症较WBI常见，可能与不同的治疗方式，治疗者和患者入选标准有关。因此2015年第1版《NCCN乳腺癌指南》对APBI的支持意见为：APBI较为方便，有利于交通不便的患者使用；反对意见为：可能放疗不良反应大，缺乏长期局部复发的数据。作为新兴的放疗方式，APBI在治疗时间、安全性、美容效果等方面展现出优势，但目前仍缺乏足够的长期研究。根据现有结果还不能对APBI的远期有效性、安全性和放疗方式做出明确的定夺，仍需要其他正在进行的实验提供数据［26］，对于拟行APBI的患者，除了严格入选外，还应充分告知患者其与WBI比较的优缺点，以指导患者做出合理的选择。

［1］中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）［J］.中国癌症杂志，2013，23（8）：637-684.

［2］Ursaru M，Jari I，Negru D，et al.Local and distant recurrences——a comparative study on conservative and radical surgery for breast cancer［J］. Chirurgia（Bucur），2015，110（1）：38-42.

［3］NCCN.NCCN clinical practice guidelines in oncology［EB/OL］.（2015-03-12）［2015-06-11］.http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#breast.

［4］Leonardi MC，Maisonneuve P，Mastropasqua MG，et al.Accelerated partial breast irradiation with intraoperative electrons：using GEC-ESTRO recommendations as guidance for patient selection［J］.Radiother Oncol，2013，106（1）：21-27.

［5］Jawad MS，Shah C，Wilkinson JB，et al.Seven-year outcomes following accelerated partial breast irradiation stratified by ASTRO consensus groupings［J/OL］.（2015-04-01）［2015-06-05］.http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25844825.doi：10.1097/COC.0000000000000190.

［6］Shah C，Vicini F，Wazer DE，et al.The American brachytherapy society consensus statement for accelerated partial breast irradiation［J］.Brachytherapy，2013，12（4）：267-277.

［7］Polgár C，Fodor J，Major T，et al.Breast-conserving therapy with partial or whole breast irradiation：ten-year results of the Budapest randomized trial［J］. Radiother Oncol，2013，108（2）：197-202.

［8］Wobb JL，Shah C，Chen PY，et al.Brachytherapy-based accelerated partial breast irradiation provides equivalent 10-year outcomes to whole breast irradiation：a matched-pair analysis［J/OL］.（2015-03-27）［2015-06-20］. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25822231.doi：10.1097/COC. 0000000000000082.

［9］Vargo JA，Verma V，Kim H，et al.Extended（5-year）outcomes of accelerated partial breast irradiation using Mammo Site balloon brachytherapy：patterns of failure，patient selection，and dosimetric correlates for late toxicity［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88（2）：285-291.

［10］Cuttino LW，Arthur DW，Vicini F，et al.Long-term results from the contura multilumen balloon breast brachytherapy catheter phase 4 registry trial［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90（5）：1025-1029.

［11］Ibrahim NB，Anandan S，Hartman AL，et al.Radiographic findings after treatment with balloon brachytherapy accelerated partial breast irradiation［J］.Radiographics，2015，35（1）：6-13.

［12］Bhatt AD，Barry PN，Sowards KT，et al.Negative effect of seroma on breast balloon brachytherapy dosimetry［J］.Pract Radiat Oncol，2014，4（1）：e1-5.

［13］Shah C，Badiyan S，Khwaja S，et al.Evaluating radiotherapy options in breast cancer：does intraoperative radiotherapy represent the most costefficacious option？［J］.Clin Breast Cancer，2014，14（2）：141-146.

［14］Vaidya JS，Wenz F，Bulsara M，et al.Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer：5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial［J］.Lancet，2014，383（9917）：603-613.

［15］Sperk E，Welzel G，Keller A，et al.Late radiation toxicity after intraoperative radiotherapy（IORT）for breast cancer：results from the randomized phaseⅢtrial TARGITA［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，135（1）：253-260.

［16］Veronesi U，Orecchia R，Maisonneuve P，et al.Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer（ELIOT）：a randomised controlled equivalence trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（13）：1269-1277.

［17］Silverstein MJ，Fastner G，Maluta S，et al.Intraoperative radiation therapy：a critical analysis of the ELIOT and TARGIT trials.Part 2-TARGIT［J］. Ann Surg Oncol，2014，21（12）：3793-3799.

［18］Rodriguez N，Sanz X，Dengra J，et al.Five-year outcomes，cosmesis，and toxicity with 3-dimensional conformal external beam radiation therapy to deliver accelerated partial breast irradiation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87（5）：1051-1057.

［19］Olivotto IA，Whelan TJ，Parpia S，et al.Interim cosmetic and toxicity results from RAPID：a randomized trial of accelerated partial breast irradia-tion using three-dimensional conformal external beam radiation therapy［J］. J Clin Oncol，2013，31（32）：4038-4045.

［20］Wu S，He Z，Guo J，et al.Dosimetric comparison of normal structures associated with accelerated partial breast irradiation and whole breast irradiation delivered by intensity modulated radiotherapy for early breast cancer after breast conserving surgery［J］.Clin Transl Oncol，2014，16（1）：69-76.

［21］Merino Lara TR，Fleury E，Mashouf S，et al.Measurement of mean cardiac dose for various breast irradiation techniques and corresponding risk of major cardiovascular event［J］.Front Oncol，2014，4：284.

［22］Lei RY，Leonard CE，Howell KT，et al.External beam accelerated partial breast irradiation yields favorable outcomes in patients with prior breast augmentation［J］.Front Oncol，2014，4：154.

［23］Qiu JJ，Chang Z，Horton JK，et al.Dosimetric comparison of 3D conformal， IMRT，and V-MAT techniques for accelerated partial-breast irradiation （APBI）［J］.Med Dosim，2014，39（2）：152-158.

［24］Essers M，Osman SO，Hol S，et al.Accelerated partial breast irradiation （APBI）：are breath-hold and volumetric radiation therapy techniques useful？［J］.Acta Oncol，2014，53（6）：788-794.

［25］Shah C，Lanni T，Wilkinson JB，et al.Cost-effectiveness of 3-dimensional conformal radiotherapy and applicator-based brachytherapy in the delivery of accelerated partial breast irradiation［J］.Am J Clin Oncol，2014，37（2）：172-176.

［26］Lehman M，Hickey BE，Francis DP.Partial breast irradiation for early breast cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2014，6：CD007077.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.022

A

1009-5519（2016）11-1664-05

重庆市卫生局科研资助项目（2015MSXM012）。
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（2016-02-01）