脑部化学交换饱和转移成像研究

杨永贵，沈智威，吴仁华，陈忠，蔡聪波，郭岗*

脑部化学交换饱和转移成像研究

杨永贵1，沈智威2，吴仁华2，陈忠3，蔡聪波3，郭岗1*

化学交换饱和转移(chem ical exchange saturation transfer, CEST)成像是在磁化传递及化学交换理论基础上发展起来的一种磁共振成像新方法，其扩展了磁共振分子影像新领域，但还处于研究阶段。其以细胞内物质为内源性对比剂，通过水信号间接检测代谢物信息，进行组织的酸碱度成像及其各种代谢物成像。本文主要探讨MRI领域中与水相关的化学交换饱和转移现象，阐述其原理、研究现状及其在不同场强磁共振仪上脑部疾病的应用。

化学交换饱和转移；酰胺质子转移；酸碱度；脑肿瘤；脑梗死

Xiamen University, Department of Electronic Science, Fujian Province Key Laboratory of plasma and magnetic resonance, Xiamen 361005, China

Received 04 Jan 2016, Accepted 11 Mar 2016

ACKNOWLEDGMENTSThis work was part of Science and Technology Department of Xiamen Huim in project in 2014 (No. 3502Z20144052).

随着计算机不断发展，磁共振在科研与临床方面的作用日渐重要，可反映解剖、功能及代谢方面的相关信息。在代谢方面，磁共振波谱技术可以探测某些代谢物浓度、甚至组织酸碱度，但因为受场强、硬件、分辨率等因素的影响，在敏感性及精准显示解剖结构等方面存在一定的限制，从而制约了波谱研究的广泛开展和推广。

作为当前世界范围前沿新技术，化学交换饱和转移(chem ical exchange saturation transfer, CEST)磁共振成像技术，从传统的解剖成像扩展到活体生化代谢和pH值成像，扩展了磁共振分子影像新领域，为临床疾病诊断治疗甚至预防提供了一种全新的检查手段。本文旨在阐述其原理、研究现状及其在不同场强磁共振仪上脑部的应用。

1 原理简介

因为化学交换的存在，在特定的化学环境下，不同的质子(-OH、-NH等)会从一种物质的饱和状态向另一种转移，即饱和转移效应。目前，饱和转移效应作为一种补充的成像技术已广泛应用于临床。本文主要探讨MRI领域中与水相关的化学交换饱和转移现象，即氢质子饱和转移，而对临床MRI人体成像相关性不大的13C、19F、31P的化学交换饱和转移不做讨论。

化学交换饱和转移成像是在磁化传递及化学交换理论基础上发展起来的一种磁共振成像新方法，其原理是利用特定的偏共振饱和脉冲，对外源性或内源性的特定物质进行充分的预饱和，这种饱和通过化学交换，进一步影响自由水的信号强度，因此，通过检测水的信号，便可间接反映这种物质的信息及化学交换的组织环境。由于CEST成像使用水信号间接检测代谢物信息，因此，信号得到明显的放大，可以探测的代谢物浓度达到微摩尔，甚至纳摩尔级别。以细胞内物质为内源性对比剂，进行组织的酸碱度成像及其各种代谢物成像，具有广泛的应用前景[1-3]。

众所周知，蛋白质是生命的物质基础，它与各种形式的生命活动密切相关。机体的每一个细胞及所有的重要组成部分都有蛋白质的参与，其占体重的比例达16%～20%。蛋白质由肽键将氨基酸连接而成，而酰胺质子正是肽键的组成部分之一，因此，其分布范围非常广泛。酰胺质子转移(am ide proton transfer, APT)成像[3-9]是一种基于CEST、能无创性地检测内源性的、位于细胞质内的游离蛋白质及多肽分子的影像新技术。APT成像产生化学交换饱和转移的物质为细胞内蛋白质和/或多肽的酰胺质子。酰胺质子的化学位移为(8.3±0.5) ppm，即在水峰左边3.5 ppm的位置[10]。釆用CEST技术，用饱和脉冲激发可交换的酰胺质子，被饱和了的酰胺质子与未饱和的水中氢质子进行交换，使水中氢质子的信号强度发生变化。但酰胺质子的共振频率在偏离水3.5 ppm处，活体检测APT时难免带来水的直接饱和效应(w ater saturation)和传统的磁化传递(magnetization transfer, M T)效应。当采用磁化转移率来定量评价时必须分离出APT的效果：

其中，[water proton]为水质子浓度，与含水量有关。[exchangeable proton]为CEST氨基质子浓度。tsat为饱和脉冲饱和时间，T1w为纵向弛豫时间。一般对于水溶液里的氢交换有式(2)说明了氨基类化合物的化学交换率与pH值之间的关系。

疾病早期细胞内外酸碱度的变化越来越受到人们的重视。酸碱度平衡是维持机体内环境稳态的重要组成部分之一。在正常情况下，机体各组织酸碱度处于一种动态平衡过程，只在很小的范围内波动。但在病理条件下，尤其是脑肿瘤酸碱度可能存在异常变动，因此可用它反映组织的生理、病理变化。目前尚无一种成熟的方法可实现无创地检测活体酸碱度，而CEST成像可以实现这一目的，用于早期诊断和评估脑部疾病。且肿瘤中含有丰富的游离蛋白质或多肽，早期诊断和综合评估肿瘤的范围及其与周围解剖结构的关系对于肿瘤的预后及治疗有重要意义。

2 研究现状

化学交换饱和转移成像的概念来源于磁化传递成像。2000年，Ward和Balaba等人[1-2, 11]在研究小分子溶液的磁化传递现象时观察到靠近水共振频率Z谱不对称性的现象，将之命名为化学交换饱和转移。

目前，对CEST的研究主要集中在两方面，一种是对化学交换的组织环境进行成像，包括pH、温度等；一种是对化学交换物质进行成像，包括蛋白质、多肽、多糖及脂质等。对细胞内外pH的准确无创测量及精确的空间分辨率，使CEST在pH成像方面具有特有的优势。研究表明，该化学交换速率与酸碱度之间存在明确的对应关系[12]。Zhou等[4-6, 10]利用CEST成像原理对体内微量的蛋白质、氨基酸成像，研究了高场下(4.7 T)小鼠脑卒中的APT对比及绝对pH效果图，还进行了大鼠的脑肿瘤成像。Sun等[12]于2011年进行脑梗死的磁共振pH成像，并提出了利用其测量缺血半暗带的可能，不断地优化完善磁共振pH成像序列，并创立了适合临床使用的pH成像序列，实现了从定性测量到粗略定量测量，从单层面测量到多层面测量，从实验室到临床的初步转化[13-15]。在组织代谢测定方面，有学者进行了乳酸[16]、葡萄糖[17-18]的CEST研究。

同样是利用CEST技术，对于细胞外的pH成像需要注入成像对比剂，这种对比剂可以是机体内源性物质(如糖类、氨基酸等)，也可以是外源性对比剂。在标记细胞成像方面，与对标记细胞的总体成像的Gd类、Fe类对比剂不同的是，CEST类对比剂可选择不同的共振频率对不同细胞进行CEST成像，进而使CEST技术同时标记两种或多种细胞成像成为可能[19]。Aime等[20]认为paraCEST类对比剂可以通过胞吞作用进入细胞，并使用[Yb(dotamGly)]和[Eu(dotamGly)]两种paraCEST对比剂在培养胞的实验证实了paraCEST有标记细胞作用。

目前，CEST被应用于诸多领域的研究中，除了pH成像[4, 21]、代谢物检测[22]、蛋白质成像[5, 23]、氨基酸类检测[24]、葡萄糖类检测[25-26]、粘多糖[19, 27]、细胞标记[28]、酶的活力检测[29]及CEST基因报告[30]，还用于全新实验方法的开发和利用，如使用共振方法的WALTZ序列[31]、分子间二量子相干[32]、自旋锁定(spin-lock ing)[33]及频率标注交换转移(frequency-labeled exchange transfer)[34]等。

3 脑部CEST的应用

CEST作为当前世界范围前沿新技术，还大多处于研究阶段，临床的研究刚刚起步，并且局限于3.0 T。之所以这样，是因为实现APT成像需要两个基本条件[12]，即△ω≥K和R 1≤K，其中△ω为酰胺质子与自由水质子的化学位移差，K为化学交换速率，R1为水质子的纵向弛豫速率。酰胺质子的共振峰位于8.3 ppm处，相对于水峰而言，△ω为3.5 ppm，则3.0 T场强下，△ω为448 Hz，且K值范围为10～300 Hz，故3.0 T场强的磁共振上进行APT成像是符合条件的，且可以进行定量分析组织的pH值。而目前临床应用的磁共振仪大多以1.5 T场强为主，在1.5 T场强的磁场下，△ω=224 Hz，故只有部分满足△ω≥K这个条件，故在饱和的过程中将直接影响到水峰，且信噪比相对较低。2008年，Zhou等[23]在3.0 T MR仪进行了脑肿瘤的APT成像，并指出APT成像可以很好地区分肿瘤和水肿的范围。而常规T1W I、T2W I以及DW I等方法无法得到这样的效果，且钆剂增强的T1W I只有部分血脑屏障被破坏的肿瘤区域才能看见，但对于恶性胶质瘤，10%的胶质母细胞瘤和20%～30%的间变型星形细胞瘤在钆剂增强扫描时无明显强化，无法区分肿瘤浸润范围及其边界。并且钆剂增强可能引发过敏、肾功能损害等并发症。Sun等[12, 14, 35]使用APT成像的方法在3.0 T MR设备上得到了pH值不同的组织成像，同时指出APT成像具有在急性脑梗死时对缺血脑组织的判断和指导治疗的诊断价值。另有研究报道CEST在阿尔茨海默氏病[36]的研究也有一定程度上的应用，可以显示因神经元脱失和细胞内异常蛋白增加所致的信号改变，故其有望为阿尔茨海默氏病临床诊断、病情监测及病理生理研究等方面提供重要的客观评价依据。

近年来，吴仁华等科研团队在1.5 T MR设备上进行了CEST相关的研究，指出现有的临床1.5 T磁共振扫描仪上的磁化传递序列能通过序列参数的优化和偏置频率的选取来获得能反映不同pH值的磁化传递成像，为pH值敏感的磁化传递成像在临床上的应用提供了重要的实验基础[37]。

目前CEST临床应用研究存在的问题是准确定量pH需要涉及到许多参数的优化定量，其中包括预饱和脉冲能量、时间、波形、个数等都有很大关系。还有在体内的CEST效应在高分子磁化传递竞争[38]、直接的水饱和度(溢出效应)[15, 39]和随之而来的饱和的交换或偶极耦合池(NOE效应)[40-41]。此外，这些干扰的影响强烈地依赖于磁场强度(B0)、射频辐射振幅(B1)和其他实验参数[42]。且CEST在脑部疾病的应用另有一些影响因素，包括组织的游离蛋白及多肽的含量(最主要)、水含量、pH值及温度，还有头部运动导致的CEST图像上脑表面及脑室的伪影及CEST效应很小导致的图像空间分辨率极低等。但随着研究工作的不断开展，相信CEST的应用将日趋成熟。

脑部CEST技术的研究为准确无创伤性地检测脑部疾病早期代谢和pH值变化，探讨脑部疾病早期诊断和疗效监测的分子影像学新技术和新方法，并将具有广泛的实用性和较高的应用价值的研究成果应用到临床，为脑科学研究和临床工作提供分子学影像新工具。

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如何在《磁共振成像》杂志快速发表优秀稿件

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11、具有科学性、前沿性、实用性、新思想、新观点，并对磁共振成像领域具有较高参考价值和指导意义的临床研究、基础研究、综述类稿件，并附2位(或以上)《磁共振成像》杂志编委、审稿专家推荐意见。

12、《磁共振成像》杂志主编、副主编、编辑部主任推荐的稿件。

Research of chem ical exchange saturation transfer in brain

YANG Yong-gui1, SHEN Zhi-wei2, WU Ren-hua2, CHEN Zhong3, CAI Cong-bo3, GUO Gang1*1Department of medical imaging, The Second Hospital of Xiamen, Xiamen 361021, China
2Departmentof Radiology, The Second A ffiliated Hospital of Shantou University Medical College, Shantou 515041, China
3Physical and mechanical and Electrical Engineering College of Xiamen University,

Chemical exchange saturation transfer (CEST) imaging is a new method for magnetic resonance imaging theory of exchange in the magnetization transfer and chem ical, the expansion of the new field of molecular magnetic resonance imaging, but it’s still in the research stage. The intracellular substances as an endogenous contrast agent, through the indirect detection of metabolite water signal information for tissue pH imaging and imaging of various metabolites. This paper mainly discusses the chem ical and water exchange in the field of MRI saturation transfer phenomenon, expounds the principle, research status and the application in brain diseases used the different field strength clinical MRI scanner.

Chem ical exchange saturation transfer; Am ide proton transfer; pH value; Brain tumor; Stroke

2014年厦门市科技局科技惠民计划项目(编号：3502Z20144052)

1. 厦门市第二医院医学影像科，厦门361021

2. 汕头大学医学院第二附属医院放射科，汕头 515041

3. 厦门大学物理与机电工程学院，厦门大学电子科学系，福建省等离子体与磁共振研究重点实验室，厦门361005

郭岗，E-mail: guogangxm@163.com

2016-01-04

接受日期：2016-03-11

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.04.002

杨永贵, 沈智威, 吴仁华, 等. 脑部化学交换饱和转移成像研究. 磁共振成像, 2016, 7(4): 249–253.

*Correspondence to: Guo G, E-mail: guogangxm@163.com