Zika病毒与Zika病毒病

瞿涤

复旦大学基础医学院病原生物学系，教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室，上海 200032

·特约专稿·

Zika病毒与Zika病毒病

瞿涤

复旦大学基础医学院病原生物学系，教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室，上海 200032

摘要：Zika病毒(Zika virus，ZIKV)是一种新现虫媒病毒，属于黄病毒科黄病毒属。其感染后临床表现为轻症发热，因病重住院者罕见。流行病学数据显示Zika病毒病的流行与自身免疫性神经性疾病格林-巴利综合征及先天性小头畸形有关，引起了专家和公众的关注，但具体机制有待深入研究。

关键词：Zika病毒；Zika病毒病；格林-巴利综合征；先天性小头畸形

2015年，Zika病毒病(Zika virus disease)在巴西卡马萨里市及其邻近的萨尔瓦多市(巴西东部港口城市)暴发[1]。巴西巴伊亚联邦大学的学者在研究表现为流感样、出疹、关节痛等症状但不明病因的患者时，发现这些病例由Zika病毒(Zika virus)感染所致[2]。目前巴西报告有44万～150万例Zika病毒感染病例[3]。Zika病毒病也在美洲多个国家暴发，美国输入性病例逐渐增多，但尚未发现本地传播。Zika病毒感染后临床表现为轻症发热，但尚未经科学实验验证的流行病学数据显示Zika病毒病的流行与自身免疫性神经性疾病格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)或先天性小头畸形的发生率上升平行。2015年泛美卫生组织(Pan American Health Organization，PAHO)发出关于Zika病毒病流行的警告，提醒公众注意[4]。Zika病毒的流行也引起世界卫生组织(World Health Organization，WHO)及有关专家的关注，特别是2016年8月巴西里约热内卢将举办第31届夏季奥林匹克运动会，因此Zika病毒病的防控不容忽视。现将Zika病毒病的有关信息介绍如下。

1Zika病毒的发现和病毒学特性

Zika病毒是一种新现虫媒病毒，于1947年首次分离于乌干达恒河猴。当时通过丛林黄热病监测网，发现一只恒河猴出现发热症状，从该猴体内分离到一种新病毒，命名为Zika病毒(Zika是乌干达语“杂草”的音译，因恒河猴来源于丛林杂草，故以此命名所分离的病毒)[5]。随后，1948年从当地非洲伊蚊中分离到Zika病毒。血清学研究证实，人类可被Zika病毒感染[6]。

Zika病毒属于黄病毒科黄病毒属，具有黄病毒科病毒的特征。Zika病毒颗粒组成包括包膜、核衣壳(呈二十面体)、无节段单正链RNA基因组(长度为10 794 bp)[2-3]。在进化上，Zika病毒与黄病毒科中对公众造成严重威胁的病毒如登革病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒等关系密切[7-8]，特别是与Spondweni病毒(Spondweni病毒感染流行于撒哈拉以南地区的非洲及巴布亚新几内亚，感染症状与Zika病毒病相似)非常接近，位于同一进化分支(clade)[9]。

Dick等1952年报道，Zika病毒通过小鼠脑内接种传代可产生小鼠适应株。在Zika病毒的小鼠传代过程中，前几代(in the early passage)小鼠的瘫痪率增高；随着传代次数增多，感染小鼠的死亡率增高、存活时间缩短(从10 d缩短至4 d)。在传代早期，仅7日龄以下的幼鼠能被感染，且感染重复性不好。随着脑内接种传代次数增多，小鼠感染实验方出现较好的重复性。但2周龄小鼠即使采用大剂量病毒也不能被感染。如7日龄幼鼠经腹腔接种Zika病毒，其半数致死量(half lethal dose，LD50)与成鼠脑内接种Zika病毒无显著差异[6]。

目前尚缺乏灭活条件下的Zika病毒研究，但可参考同属病毒(黄病毒属)。室温下，Zika病毒在干燥的血液和分泌物中可稳定存在达数日，4 ℃时其感染性保持数周，-70 ℃或冷冻干燥状态下可长期保存。紫外线照射能灭活Zika病毒。有包膜病毒易被常规消毒剂(如70%乙醇、1%次氯酸钠、2%戊二醛等)灭活；对乙醚、酸、甲醛、高锰酸钾、离子型或非离子型去污剂等敏感。热敏感实验显示，58 ℃ 30 min或60 ℃15 min可灭活Zika病毒[6]。

2Zika病毒的传播途径

灵长类动物和人对Zika病毒易感，但其储存宿主尚不清楚。

伊蚊是Zika病毒的传播媒介，其中埃及伊蚊(Aedesaegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)为主要传播媒介[3]。Zika病毒的流行区域与伊蚊分布有关，其在蚊体内的增殖期约为10 d，称为外潜伏期(extrinsic incubation period)。给伊蚊喂食含Zika病毒的血液5 d后，62%的伊蚊唾液腺中可分离到病毒，10 d后所有伊蚊体内均可分离到病毒，提示伊蚊可通过叮咬将Zika病毒传播给人[10]。在伊蚊体内，Zika病毒基因组曾发生自然重组，包膜蛋白 N154糖基化位点丢失，这可能是其适应伊蚊宿主的反应[8]。

Zika病毒的传播方式主要有两类：丛林流行循环(jungle cycle)和城市流行循环(urban cycle)。前者Zika病毒主要通过伊蚊在灵长类动物间传播，即丛林地方性动物间传播(sylvatic/enzootic)；但伊蚊叮咬人后，人可感染Zika病毒。在疫情暴发时主要是虫媒传播，即人-媒介生物-人传播[11]。

Zika病毒也可经围产期、宫内、性接触和输血传播。2014年有研究报道新生儿可在围产期感染Zika病毒(表1)[12]。2015年研究者在超声检查显示小头畸形胎儿的母体羊水中检测到Zika病毒RNA，提示该病毒可通过胎盘感染胎儿[13]。继而，在因胎儿小头畸形而流产的胎盘中检测到Zika病毒RNA，进一步提示其可通过胎盘感染胎儿[14]。目前，科学家正致力于建立更好的检测方法，以特异性检测不能通过胎盘的Zika病毒IgM抗体，从而证明Zika病毒的宫内感染。美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)也针对孕妇去Zika病毒病流行地区的旅行提出了临时性指南(Interim Guidelines)[15]，用以预防Zika病毒感染。

法属波利尼西亚Zika病毒病疫情暴发期间，在3%(42/1 505)的无症状者血液中曾检测到Zika病毒RNA。虽然目前尚无通过输血感染Zika病毒的报道，但仍存在经输血或血制品感染的可能性[16]。2009年，美国科罗拉多州立大学虫媒传播疾病研究实验室的一位研究者(Brian D. Foy)通过性传播途径将Zika病毒传给其妻子。追踪结果显示，该研究者在塞内加尔研究蚊虫时，被叮咬过数次，数日后回到美国发病(Zika病毒病)，期间与妻子的性接触过程中没有采取任何防范措施，导致后者被感染。这是第1例经性接触传播虫媒病毒的病例[17]。2013年，研究者从一例患者精液中分离到Zika病毒，也提示该病毒可能经性接触传播[18]。

表1Zika病毒围产期感染病例

Tab.1The cases with perinatal transmission of Zika virus

CasesTimepointMotherSymptomsDetectionofZikavirusby RT-PCR(copies/mL)NewbornSymptomsDetectionofZikavirus byRT-PCR (copies/mL)Case12dbefore deliveryRashDeliveryBreastfeeding1dafterdeliveryRash2dafterdeliveryRashSerum+(7.0×104)Saliva+3dafterdeliveryBreastmilk+(205×104)Breastmilkculture-Serum+(65×104)Saliva+Case2DeliveryEnteralnutritionSerum-1dafterdeliverySerum+(59×104)3dafterdeliveryRash,mild feverBreastfeedingSerum-4dafterdeliveryRashSerum+(62×104)5dafterdeliverySerum+(2.6×104)7dafterdeliverySerum+(69×104)8dafterdeliverySerum-Breastmilk+(2.9×104)Urine+(16×104)Breastmilkculture-Urine+(20×104)11dafterdeliverySerum-Urine-

过去一般认为虫媒传播病毒有区域性流行的特点，因为传播媒介仅为该地区存在的昆虫，甚至连命名都带有地区性，如日本乙型脑炎等。但当今世界交通发达，人员往来频繁，虫媒传播病毒也可跨越地区，应引起关注。但即使跨越地区，如果当地没有相应的传播媒介，也不至于出现大流行。有关Zika病毒引起宫内感染的确证，还需使用更先进的技术进行大量基础研究、临床观察及流行病学调查。Zika病毒引起的全球关注再一次表明医学微生物学对人类健康与疾病防控的重要性，以及学科间交叉研究对解决问题的必要性。

3Zika病毒的流行情况

自1947年发现Zika病毒后，1952年在乌干达和坦桑尼亚进行的血清学研究证明人可感染Zika病毒。1954年，尼日利亚首先证实3例人Zika病毒感染病例[19]。1956年，动物实验证明Zika病毒可通过蚊虫叮咬传播。调查发现，Zika病毒在非洲和亚洲南部的一些国家和地区的动物(特别是猴子)中广泛流行，但很少感染人类。2007年以前，Zika热呈散发性，仅见于局部疫区，主要有非洲的乌干达、埃及、坦桑尼亚，以及亚洲的泰国、马来西亚和菲律宾等国。至2006年，仅有14例人感染Zika病毒的病例报道[20]。

2007年，位于西太平洋密克罗尼西亚联邦的雅浦岛(Yap Island)暴发Zika病毒病疫情，185例患者出现发热、头痛、皮疹、结膜炎和关节痛症状，其中49例为Zika病毒感染确诊病例，59例为Zika病毒感染疑似病例，是有史以来发生的最大一次人感染Zika病毒的疫情，但无住院或死亡病例。这是首次在亚非大陆以外发生的Zika病毒病疫情，病毒从东南亚输入[20]。2013—2014年，Zika病毒向东跨过太平洋，在法属波利尼西亚引起Zika病毒病暴发，当地约11%的居民被感染[21-22]。

2015年以前， Zika病毒病疫情主要分布在非洲、东南亚和太平洋岛国。最近Zika病毒病疫情蔓延至多国，但主要发生在南美和拉丁美洲等国，如巴西、哥伦比亚、巴巴多斯、玻利维亚、厄瓜多尔、萨尔瓦多、法属圭亚那、瓜德罗普岛、危地马拉、法属圣马丁、圭亚那、海地、洪都拉斯、马提尼克、墨西哥、巴拿马、巴拉圭、波多黎各、苏里南、委内瑞拉等国。2015年11月11日，WHO通报苏里南有4例Zika病毒感染病例。目前，非洲、美洲、亚洲和太平洋地区均发生了Zika病毒病疫情(图1～2)。Zika病毒病仍将继续蔓延，很难判断其流行持续的时间[3,23]。Zika病毒序列分析结果提示，其非结构蛋白NS1密码子的适应性变异可能与病毒感染人类有关[24]。

图1Zika病毒流行的区域(美国CDC)

Fig.1Geographic distribution of Zika virus (http://www.cdc.gov/zika/geo/index.html)

图2Zika病毒在美洲的流行情况 (PAHO)

Fig.2Countries and territories with Zika autochthonous transmission reported in the Americas Region (http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_topics&view=article&id=427&Itemid=41484)

此外，不可忽视的是Zika病毒与登革病毒和基孔肯雅病毒在同一流行区域，具有相似的流行环节[25-26]。

4Zika病毒的致病性及其感染的临床表现

目前对Zika病毒的致病机制知之甚少，其引起人类疾病的感染剂量尚不清楚。推测该病毒与其他黄病毒相似，通过感染局部树突细胞，然后扩散至淋巴结和血流。Hamel 等[27]报道，人皮肤细胞对Zika病毒易感并有容纳性。Zika病毒感染原代人皮肤成纤维细胞后3 d，用荧光抗体染色病毒包膜蛋白，结果显示所有细胞均为阳性，且上清液中可检测到活病毒。该病毒可感染原代人上皮角质细胞，并在人皮肤移植块中复制。Zika病毒也可感染不成熟的树突细胞并在其中复制。数个细胞表面黏附或受体分子如树突细胞特异性细胞间黏附分子3捕获的非整合蛋白(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3 grabbing nonintegrin，DC-SIGN) 及磷脂酰丝氨酸受体Axl、Tyro3等与病毒进入细胞有关，其中Axl发挥主要作用，而T细胞免疫球蛋白黏蛋白区域分子1(T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein 1，TIM-1)具有辅助作用。Zika病毒可诱导Toll样受体3(Toll-like receptor 3，TLR3)，维A酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-inducible gene I，RIG-I)，黑素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)以及干扰素刺激基因OAS2、ISG15和MX1的转录。其对Ⅰ型和Ⅱ型干扰素敏感。

人群对Zika病毒普遍易感，隐性感染者约占80%。约20%的感染者出现临床症状，临床表现一般较轻(发热、头疼、乏力、斑丘疹、关节痛、结合膜炎)，症状持续数日至1周，需住院者罕见，病死率极低。但有些患者在感染后出现格林-巴利综合征。在法属波利尼西亚Zika病毒病暴发疫情中，74例患者出现神经症状或自身免疫性疾病症状，其中42例为格林-巴利综合征[28]。2015年7月，巴西萨尔瓦多巴伊亚Zika病毒感染者中，72例出现神经症状，其中42例确诊为格林-巴利综合征的患者中26例曾出现Zika病毒感染症状。同样现象也出现在其他Zika病毒流行的美洲国家[29]。在巴西Zika病毒病疫情中，研究者不仅怀疑Zika病毒感染与格林-巴利综合征发生有关，还发现Zika病毒感染与胎儿小头畸形发生率增加相关。考虑到母体感染Zika病毒与先天性小头畸形的相关性，孕妇在妊娠期感染Zika病毒时应评估胎儿先天感染的可能性及对胎儿神经发育的影响。2015年10月，巴西东北部伯南布哥州医疗机构内小头畸形病例异常增多。截至2016年第1周，巴西20个州和联邦行政区共报告先天性小头畸形病例3 530例，其中死亡46例；而2010—2014年巴西每年小头畸形病例仅为(163±16.9)例[3]。

5Zika病毒病的诊断、治疗和预防

Zika病毒病的诊断需根据患者的流行病学史(旅行或活动地点)、临床表现及实验室检查结果综合判断。Zika病毒病与登革热和基孔肯雅热十分相似，均为蚊虫叮咬传播，流行地区也相似，很容易造成误诊。此外，其临床表现还需与钩端螺旋体、疟原虫、立克次体、A群链球菌、风疹病毒、麻疹病毒、细小病毒、肠道病毒、腺病毒、甲病毒属病毒(马雅罗病毒、罗斯河病毒、巴马森林病毒、阿尼昂尼昂病毒、辛德毕斯病毒)等感染鉴别。

Zika病毒感染需通过实验室检查方能确诊。实验室诊断方法包括血清或血浆分离病毒、检测病毒核酸或病毒特异性IgM抗体和中和抗体。发病后第1周，可通过反转录-聚合酶链反应(reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR)检测血清病毒核酸来确诊[30]。病毒特异性IgM和中和抗体出现较晚，发病1周后能检出，但黄病毒间交叉反应常见，病毒空斑减少中和实验可检测病毒特异性中和抗体。

目前Zika病毒病尚无疫苗和特效治疗药物，患者需注意卧床休息，采取支持及对症治疗措施(输液或用止痛药和退热药等)。由于Zika病毒病的流行分布与登革热相同且症状相似，所以在未排除登革热之前不能使用阿司匹林及非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，以避免出血的风险。

Zika病毒病的防控措施与登革热和基孔肯雅热相似，主要是消灭蚊虫，防止蚊虫叮咬。伊蚊具有很强的适应能力，对其控制非常困难。伊蚊主要在人类居住的水源或水容器中繁殖，大部分伊蚊一生在其初长的房屋或周围生活，飞行距离约400 m。伊蚊主要于白天在户外叮咬人，而在室内整天均可叮咬人，可致家庭聚集性感染。蚊卵可在干旱条件下生存数月，有水时蚊密度很快上升。因此，要做好防蚊措施：首先应保证室内无蚊，安装纱门纱窗，使用蚊帐，杀灭室内成蚊，外出穿长袖衣、长裤和鞋袜，合理使用蚊虫趋避剂；其次是控制蚊媒密度。

目前，我国尚无Zika病毒感染的病例报告，但去Zika病毒流行国家或地区的旅游者，应注意防止蚊虫叮咬。我国白纹伊蚊分布较广，其主要分布地区如海南、云南、广东、福建等省具备Zika病毒病流行的条件，存在病毒输入引发本土传播的风险，应注意加强防控措施。

致谢

衷心感谢闻玉梅院士对本文的指导和修改。

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为了促进及帮助本刊读者提高专业英语写作水平，本期刊出1句英文科技词句，下一期将刊出其对应的中文词句，供读者对比学习。

Between Oct 24, 2010, and May 25, 2012, 82 patients were enrolled (20 in each of the 200 mg, 400 mg, and 800 mg cohorts, and 21 in the 1 200 mg cohort). One patient withdrew consent (before the administration of artefenomel) but there were no further dropouts. The parasite reduction rates per 24 h ranged from 0.90 to 1.88 forP.falciparum, and 2.09 to 2.53 forP.vivax. All doses were equally effective in bothP.falciparumandP.vivaxmalaria, with median parasite clearance half-lives of 4.1 h (range 1.3-6.7) to 5.6 h (2.0-8.5) forP.falciparumand 2.3 h (1.2-3.9) to 3.2 h (0.9-15.0) forP.vivax.

Zika virus and Zika virus disease

QU Di

Department of Medical Microbiology and Parasitology, Key Laboratory of Medical Molecular Virology of Ministries of Education and Health, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

Abstract:Zika virus (ZIKV) is an arbovirus of genus Flavivirus, family Flaviviridae, and its infection causes an illness known as Zika virus disease. The disease is associated with mild fever and hospitalization of infected individuals is rare. Studies indicated that Zika virus infection may be associated with Guillain-Barre syndrome and congenital microcephaly. The detailed mechanisms are under investigation.

Key words:Zika virus; Zika virus disease; Guillain-Barre syndrome; Congenital microcephaly

基金项目：“十二五”国家科技重大专项(2012ZX10004401、2012ZX09301002-001-005)

通信作者：瞿涤

Corresponding author. QU Di, E-mail: dqu@shmu.edu.cn

(收稿日期：2016-01-29)