他汀类药物治疗扩张型心肌病的Meta分析

2016-09-09 08:53李本磊方冬钱成吴慧婷丁进叶王扬淦
中国循证心血管医学杂志 2016年7期
关键词:心肌病阿托异质性

李本磊,方冬,钱成,吴慧婷,丁进叶,王扬淦

• 循证理论与实践 •

他汀类药物治疗扩张型心肌病的Meta分析

李本磊1,方冬1,钱成1,吴慧婷1,丁进叶1,王扬淦1

目的 系统评价他汀类药物治疗扩张型心肌病(DCM)的疗效。方法 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、万方等数据库,收集他汀治疗DCM的随机对照试验文献,检索从建库至2015年10月的文献。结果 共纳入26项研究包括1565例患者,Meta分析结果显示,与对照组相比,应用他汀治疗DCM能够显著提高左室射血分数(LVEF)(MD=5.62,95%CI:4.02~7.23,P<0.001,I2=89%)及运动耐量(六分钟步行试验,MD=36.78,95%CI:16.98~56.59,P <0.001,I2=94%),降低左室舒张末期内径(LVEDD)(MD=-3.32,95%CI:-5.14~-1.50,P=0.0004,I2=87%)、血浆脑钠肽(BNP)(MD=-66.52,95%CI:-106.80~ -26.24,P=0.001,I2=99%)、C反应蛋白(CRP)(MD=-2.15,95%CI:-2.84~-1.46,P<0.001,I2=93%)及白介素-6(IL-6)(MD=-6.50,95%CI:-9.70~-3.29,P<0.001,I2=94%)。结论 在常规药物治疗的基础上,加用他汀可能在一定程度上改善DCM患者的心功能,增加LVEF,降低炎症水平,改善心室重构。

他汀;扩张型心肌病;Meta分析;随机对照试验

扩张型心肌病(DCM)是由原因不明的心肌弥漫性坏死、凋亡、心肌纤维化导致的心脏扩大,最终导致心功能逐渐恶化,出现心力衰竭、严重的心律失常、血栓栓塞及心源性猝死等[1],被公认为心力衰竭(心衰)的第三大病因及心脏移植的常见原因[2]。目前DCM的治疗尚无特异性,主要治疗目标是改善心衰症状,预防栓塞等并发症,提高患者生存质量,但对于延长患者生存期限效果并不理想[3]。近年来多项研究发现他汀除了具有调脂作用外,还可显著抑制炎症反应、抗心律失常、抗心室重构以及改善神经体液调节等作用,提示在治疗DCM心衰、减轻症状和改善预后等方面可能存在一定疗效,但目前尚未有确切结论[4,5]。为了进一步评价他汀治疗DCM的疗效,本研究搜集近年来国内外他汀治疗DCM的随机对照试验,进行Meta分析,评价他汀对DCM患者的疗效,以期为临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验,无论是否采用盲法,语种限于中英文。

1.1.2 研究对象 DCM患者,纳入标准根据2007年中华医学会心血管病学分会心肌病诊断及治疗建议:①超声心动图检查:左心室舒张末期内径(LVEDD)>50 mm(女性)/>55 mm(男性),左室射血分数(LVEF)<45%和(或)左心室短缩速率<25%;②男性或非妊娠期、非哺乳期女性;③3个月内未使用他汀类药物。

1.1.3 干预措施 试验组:常规治疗联合他汀;对照组:常规治疗或联合安慰剂。

1.1.4 结局指标 ①LVEF;②脑钠肽(BNP);③6分钟步行试验;④LVEDD;⑤C反应蛋白(CRP);⑥白介素-6(IL-6)。

1.1.5 文献排除标准 ①重复发表;②未提供充分的数据;③缺乏随机对照试验;④只有摘要而无全文;⑤患者数量<10。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、万方等数据库,查找他汀治疗DCM患者的RCT研究,检索时间均从建库至2015年10月。同时追溯纳入文献的参考文献。

采用主题词与自由词结合的方式进行检索。中文检索词包括“羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、扩张型心肌病、随机对照试验”等。英文检索词包括“HMGCoA reductase inhibitors、statins、atorvastatin、rosuvastatin、simvastatin、pravastatin、fluvastatin、dilated cardiomyopathy、DCM、randomized control trial、RCT”等。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由两位评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献,对纳入的文献进行质量评价、资料提取,并交叉核对。如遇分歧,通过讨论解决或征求第三名研究者的意见后协助解决。资料提取内容包括:①一般资料,包括题目、作者姓名、发表日期和文献来源;②研究特征,包括研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施;③反应研究质量的指标;④结局指标。

采用Cochrane手册5.1.0[6]的偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价:①采用何种随机分配方法,分配方法是否正确;②是否进行分配隐藏,方法是否正确;③是否采用盲法,对谁施加盲法;④是否有数据缺失,若有失访或退出,是否采用意向性(ITT)分析法;⑤是否存在选择性报告结果;⑥是否存在其他方面的偏倚;完全满足以上6条质量评价标准,发生各种偏倚的可能性最小;如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足或不清楚,则该研究存在中等度偏倚的可能性;如果其中一条或多条质量评价标准完全不满足,则该研究存在高度偏倚的可能性。

1.4 采用RevMan5.2软件进行统计学分析 计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量,计量资料采用均数差(MD)为效应统计量,各效应统计量均以95%CI表示。对各纳入研究结果间的异质性进行卡方检验。当各研究结果间无统计学异质性时,采用固定效应模型进行合并分析。若有异质性,则应分析异质性来源,若无临床异质性,则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献3525篇,剔除重复后获得文献1932篇,阅读文题和摘要后排除文献1878,进一步阅读全文复筛后排除28篇,最终纳入26个随机对照研究[7-32],共1565例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价 纳入的26项研究的发表时间为2006年~2014年,各个研究的背景时间具有连续性,各个研究干预组均为他汀类药物加常规治疗,对照组均为常规治疗。治疗疗程从2个月~12个月。本文所纳入的研究中有8项研究[13,17,19,20,22,27,28,31]在3分及3分以上。纳入研究的基本特征见表1,质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 LVEF 共24项研究[7-25,27,28,30-32]报道了LVEF的改变,纳入患者1421例,治疗组711例,对照组710例。各项研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,与对照组相比,他汀治疗组LVEF升高显著(MD=5.62,95%CI:4.02~7.23,P<0.001,I2=89%)(图2)。

图1 文献筛选流程图

2.3.2 血清BNP 共6项研究[11,12,15,18,20,27]报道了BNP水平的改变,纳入患者299例,治疗组148例,对照组151例。各项研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,与对照组相比,他汀治疗组血清BNP水平降低明显(MD=-66.52,95%CI:-106.80~-26.24,P=0.001,I2=99%)(图3)。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3.3 6分钟步行试验 共9项研究[10,12,13,15,17,22,27,29-30]报道了6分钟步行距离的改变,共纳入患者525例,其中治疗组267例,对照组258例。各项研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,他汀组6分钟步行距离显著提高 (MD=36.78,95%CI:16.98~56.59,P=0.0003,I2=82%)(图4)。

图2 他汀干预组与常规治疗组对LVEF影响的Meta分析

2.3.4 LVEDD 共13项研究[8,10,13,16-18,20-22,24-25,28,32]报道了LVEDD的改变,共纳入患者848例,其中治疗组425例,对照组423例。研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,与对照组相比,他汀治疗组LVEDD降低(MD=-3.32,95%CI:-5.14~-1.50,P=0.0004,I2=87%)(图5)。

图3 他汀干预组与常规治疗组对BNP影响的Meta分析

图4 他汀干预组与常规治疗组对6分钟步行距离影响的Meta分析

2.3.5 CRP 共18项研究[7-12,14-16,18-19,22,24-26,29-30,32]报道了CRP的改变,共纳入患者1024例,其中治疗组522例,对照组502例。研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,与对照组相比,他汀治疗组CRP明显降低(MD=-2.15,95%CI:-2.84~-1.46,P<0.001,I2=93%)(图6)。

2.3.6 IL-6 共6项研究[19,21,23,26,29,32]报道IL-6的改变,纳入患者419例,其中治疗组219例,对照组200例。研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,与对照组相比,他汀组IL-6显著降低(MD=-6.50,95%CI:-9.70~-3.29,P <0.001,I2=94%)(图7)。

2.4 敏感性分析 本研究中,逐一排除某项研究重新进行Meta分析。结果显示,与未排除前比较,结果无明显改变,在转变模型后再次行Meta分析,同样结果改变不大,说明本次Meta分析结果较稳定可靠。

图5 他汀干预组与常规治疗组对LVEDD影响的Meta分析

图6 他汀干预组与常规治疗组对BNP影响的Meta分析

图7 他汀干预组与常规治疗组对CRP影响的Meta分析

2.5 Meta回归及亚组分析 对LVEF、6分钟步行试验、LVEDD、CRP等终点进行Meta回归分析,结果表明他汀类型、样本量、平均年龄、性别、治疗前LVEF水平、随访时间等均不是异质性来源,考虑本研究中异质性为统计学异质性。按不同类型他汀进行亚组分析,结果显示氟伐他汀亚组对LVEF、BNP、CRP、IL-6等结局指标无统计学意义(P值分别为0.13、0.19、0.26、0.14),普伐他汀亚组治疗对LVEDD无统计学意义(P=0.36)。考虑随访时间差异较大,以6个月为界点进行亚组分析,结果表明主要终点在各亚组间无明显差异。

2.6 发表偏倚 对主要指标6分钟步行试验、LVEDD进行发表偏倚检测,漏斗图直观对称,经Begg检验表明不存在明显的发表偏倚(6分钟步行试验PBegg=0.118;LVEDD PBegg=0.502)。

3 讨论

DCM是以左室扩大和左室收缩功能障碍为主要特征的疾病,病因不明,心衰是导致DCM高病死率的主要原因[33],因此抗心衰成为DCM的主要治疗目标。近年来随着药物“金三角”(ACEI/ARB类、β受体阻滞剂、螺内酯)普遍应用于临床,DCM的治疗效果有所改善,但仍有不少患者存在生活质量低下、生存率下降的情况。鉴于此,大量研究致力于寻找更优化、更有效的解决方法,其中,他汀通过其多效作用有望用于DCM心衰的治疗[34]。Node K等[35]研究发现,短期辛伐他汀治疗能够显著改善心衰患者心功能,提高LVEF,并降低BNP及炎症水平。Wojnicz R等[36]也发现,使用阿托伐他汀可显著改善患者心功能及生活质量。然而,CORONA[37]和GISSI-HF[38]2个随机对照试验发现瑞舒伐他汀对于改善心衰患者心功能,提高患者生存率并无明显作用。一项纳入了包括CORONA[37]和GISSI-HF等[38]试验的meta分析[39]显示,他汀能够改善心衰患者LVEF,同时降低患者再住院率。故他汀在改善心衰患者心功能、生活质量、预后等方面是否具有确切优势目前尚无统一结论。本研究旨在系统评估他汀治疗DCM心衰患者的疗效,为治疗扩张型心肌病提供可靠的临床依据。

本研究共纳入26项临床试验[7-32],Meta分析结果显示,他汀治疗后可明显改善LVEF及6分钟步行距离,说明他汀在改善心功能、提高运动耐量方面具有一定的疗效。LVEDD及血清BNP水平的降低,提示他汀可在一定程度上延缓心室重构,改善预后。此外,试验组炎性指标CRP的降低,也提示了他汀具有一定的抗炎作用,但具体机制尚未明确。Sola S等[40]研究也发现长时间的阿托伐他汀治疗在提高LVEF的同时,能够降低炎症水平,并能够在一定程度上延缓心室重构。孔祥勇等[41]Meta分析指出,阿托伐他汀可改善DCM患者的LVEF及6分钟步行试验,但对LVEDD及BNP的变化无统计学差异。原因可能为其研究纳入研究样本量过少,且文献质量偏低。本次Meta分析系统纳入更多其他类型他汀的临床试验,并比较了不同他汀之间的具体药物疗效,扩大了样本量,其结果更为可靠。

不同类型的他汀治疗会产生不同的结局,这是由不同他汀的固有特性所导致。其中一种可能的解释为阿托伐他汀、辛伐他汀具有较高的亲脂性,而普伐他汀、氟伐他汀则具有较高的亲水性。亲水性的他汀很少能够被心脏摄取(肝脏吸收1%),然而亲脂性的他汀却有很高的摄取率(肝脏吸收80%)[42]。这就解释了氟伐他汀及普伐他汀对LVEF、BNP、CRP、IL-6与LVEDD等临床指标无统计学意义。各研究间随访时间差异较大,但通过亚组分析发现不同的随访时间对结果并无影响。心功能分级的基线水平可能是一潜在的偏倚因素,但因相关数据不完全,我们无法根据其进行分层分析。此外,通过敏感性分析也未发现单个研究或低质量研究能影响主要终点的Meta分析结果,说明该研究的结论可靠。

由于本Meta分析为二次评价,故受到纳入文献的质量等诸多因素的影响,因此存在一定的局限性:①纳入研究大多为中文文献,文献质量不高;②大部分随机对照试验未报告盲法,可能导致选择和测量偏倚;③不同随机对照试验采用的干预措施不同,包括药物选择、剂量、剂型、用药时间等均不尽相同,使亚组分析受限;④大 部分纳入的文献为阳性试验结果,必然会导致发表偏倚。因此还需要更多高质量随机双盲对照试验加以论证。

综上所述,使用他汀治疗DCM可在一定程度上改善患者心功能和生活质量,为临床用药提供参考,其逆转心室重构和抗炎作用机制仍有待进一步大规模、高质量的临床试验研究论证。

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本文编辑:张超

A Meta-analysis on curative effect of statins in treatment of dilated cardiomyopathy

LI Ben-lei*, FANG Dong, QIAN Cheng, WU Hui-ting, DING Jin-ye, WANG Yang-gan.*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Yang-gan, E-mail: ygwang2013@163.com

Objective To review systematically the curative effect of statins in treatment of dilated cardiomyopathy (DCM). Methods The databases of PubMed, Cochrane Library, EMbase, CNKI, VIP Database and WanFang Database were retrieved for collecting the literature of randomized controlled trials (RCT) on treatment of DCM with statins from database establishment time to Oct. 2015. Results There were totally 26 RCT included involved 1565 patients. The results of Meta-analysis showed that left ventricular ejection fraction (LVEF, MD=5.62,95%CI: 4.02~7.23, P<0.001, I2=89%) and 6-minute walk test (MD=36.78, 95%CI: 16.98~56.59, P<0.001,I2=94%) increased, and left ventricular end-diastolic inner diameter (MD=-3.32, 95%CI: -5.14~ -1.50, P=0.0004,I2=87%), brain natriuretic peptide (MD=-66.52, 95%CI: -106.80~ -26.24, P=0.001, I2=99%), C-reactive protein (MD=-2.15, 95%CI: -2.84~ -1.46, P<0.001, I2=93%) and interleukin-6 (MD=-6.50, 95%CI: -9.70~ -3.29,P<0.001, I2=94%) decreased in statins group compared with control group. Conclusion The administration of statins based on routine drugs can improve heart function and LVEF, reduce the level of inflammation and relieve ventricular remodeling in patients with DCM.

Statins; Dilated cardiomyopathy; Meta-analysis; Randomized controlled trial

• 论著 •

R542.2

A

1674-4055(2016)07-0781-05

1430071 武汉,武汉大学中南医院心内科

王扬淦,E-mail:ygwang2013@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.04

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