稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏有效性和安全性的Meta分析

沈俊，袁平，唐俊明，张蕾，李兴元，赵继先，薛仕珍，冯怡，王家宁

• 循证理论与实践·论著 •

稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏有效性和安全性的Meta分析

沈俊1，2，袁平1，唐俊明2，张蕾2，李兴元2，赵继先1，薛仕珍1，冯怡1，王家宁1，2

目的 评价稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的有效性及安全性。方法 计算机检索中国期刊全文数据库、Cochrane图书馆、EMbase、维普数据库（VIP）、万方数据库及Pub Med等数据库中检索2015年12月以前关于稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的随机对照试验（RCT），同时对纳入的相关研究进行偏倚风险判断，最终纳入的结果采用RevMan 5.0进行Meta分析。结果 最终纳入10篇相关文献进行Meta分析，结果表明稳心颗粒联合倍他乐克与倍他乐克单用治疗室性早搏相比疗效显著，差异有统计学意义（RR=1.24，95%CI：1.15～1.34，P＜0.001）；稳心颗粒联合倍他乐克与单用倍他乐克治疗室性早搏的临床症状疗效显著（RR=1.23，95%CI：1.15～1.32，P＜0.001），差异有统计学意义；稳心颗粒联合倍他乐克与单用倍他乐克治疗室性早搏的心电图疗效显著（RR=1.31，95%CI：1.19～1.44，P＜0.001）；稳心颗粒联合倍他乐克与单用倍他乐克治疗室性早搏的不良反应差异无统计学意义（RR=0.77，95%CI：0.42～1.18，P=0.18）。结论 稳心颗粒联合倍他乐克较单用倍他乐克在治疗室性早搏方面疗效显著，可明显改善患者临床症状及动态心电图表现，且不良反应无明显差异。受纳入研究数量和质量限制，尚需开展大样本、高质量的随机对照试验进一步论证上述结论，建议临床医生根据患者具体情况选择合理的治疗策略。

室性早搏；稳心颗粒；倍他乐克；Meta分析

室性期前收缩亦称室性过早搏动（VPBs）简称室性早搏是临床上较常见的一种心律失常，可引起胸闷、心悸、乏力、头晕等不适症状， 甚至演变为致命性的快速室性心律失常， 诱发或加重心绞痛、心力衰竭等不良心血管事件［1］。倍他乐克是一种选择性β1受体阻滞剂，阻滞心脏β1受体表现负性频率、负性肌力、负性传导作用而使心脏自律性、传导性及收缩性降低，且无内源性的拟交感活性，临床上常用来治疗快速型心律失常，但是存在低血压、心动过缓、乏力、眩晕等不良反应。稳心颗粒主要由党参，黄精，三七，琥珀，甘松复合组成的中成药制剂，适用于室性早搏、房性早搏等心律失常，不良反应较少［2］。目前关于稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏疗效的研究已有报道，但各研究的样本量比较小，部分研究结果存在争议，仍需通过进行严格对照、多中心、随机双盲、前瞻性的大样本临床试验，深入系统评价稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的临床意义。本文为进一步研究两类药物治疗室性早搏的有效性及不良反应，利用Cochrane系统评价方法对所纳入的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，比较稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的疗效及不良反应，以期为其临床应用提供最佳证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准［3］

1.1.1 研究类型 稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 所纳入的室性早搏患者需经心电图或动态心电图确诊，符合2014年8月欧洲心律协会（EHRA）、美国心律学会（HRS）和亚太心脏节律学会（APHRS）联合发布《室性心律失常专家共识》［4］。

1.1.3 干预措施 治疗组使用稳心颗粒联合倍他乐克治疗，对照组单用倍他乐克治疗；最佳药物治疗定义为循证稳定计量的倍他乐克单用或联合使用稳定剂量的稳心颗粒至少4周。

1.1.4 结局测量指标 参照卫生部心血管系统药物、临床药理基地所制订的《心血管系统药物临床研究指导原则》［5］及1979年中西医结合会议制订的疗效标准［6］。显效：24 h动态心电图显示无早搏或早搏次数较治疗前减少90%以上，自觉临床症状完全缓解，心悸消失，胸闷、胸痛等临床症状消失或明显改善。有效：24 h动态心电图显示早搏次数较治疗前减少50%～90%，自觉临床症状基本缓解，心悸明显减轻或胸闷、胸痛等其他症状部分减轻； 无效：24 h动态心电图显示早搏次数较治疗前减少小于50%，自觉临床症状无缓解， 胸闷、 胸痛等症状无明显改善甚至有所加重。总结局指标：总有效率=（显效例数+有效例数）/病例总数×100%。不良反应：服药后引起患者主观不适，包括心动过缓、房室传导阻滞、低血压、恶性呕吐、头晕乏力等不适。

1.1.5 文献排除标准 ①室性早搏诊断标准未交待或以其他诊断为标准；②仅有摘要而缺少全文，主要资料报告不全，且联络作者未答复者；③洋地黄类药物或其他药物中毒、水电解质紊乱及酸碱平衡失调引起的室性早搏患者；④同时伴有甲状腺功能异常患者；合并有严重肝、肺、肾等脏器功能不全及血液系统原发病或精神病者、妊娠期妇女等；⑤合并有病态窦房结综合征及Ⅱ度以上房室传导阻滞患者；收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）或心率＜60 次/min 者；⑥合并其他心脏病者，如风湿性心脏病、心肌病、病毒性心肌炎、先天性心脏病或肺源性心脏病等；急性心肌梗死， 不稳定型心绞痛及心功能Ⅲ、 Ⅳ级以上患者。

1.2 检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库、Cochrane图书馆、EMBASE及Pub Med等中外生物医学数据中关于稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的随机对照试验，同时追溯已纳入文献的参考文献。英文检索词包括"Wenxin Granule"，"Metacentre Grain"， "betaloc"， "Metoprolol"，"ventricular premature beat"， "premature ventricular beats"等；中文检索词包括“室性早搏”、“室早”、“室性期前收缩”；“稳心颗粒”、“步长稳心颗粒”、“倍他乐克”及“美托洛尔”等，检索时限为2015年12月以前。检索步骤：①检索各数据库中相关的系统评价或Meta分析；②检索各数据库中相关的原始文献；③运用关键词进行检索，对符合标准文献进一步查阅全文。④通过所获文献后附参考文献进一步完善检索。

1.3 文献筛选和资料提取 根据上述纳入和排除标准筛选文献，获取所需全文，独立完成阅读评价是否纳入研究。设计资料提取及质量评价表格，对每一篇符合纳入标准的文献进行资料提取和质量评价。资料提取内容包括：①一般资料：作者姓名、发表时间、年龄、分组；②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；③结局指标：有效例数、临床症状改善例数、心电图改善例数、不良反应事件。

1.4 改良Jadad评分法［7］采用改良Jadad质量计分法对纳入本研究的文献进行质量评价，其内容包括：①随机序列的产生恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2分）；不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分）；不恰当：采用交替分配的方法如单双号（0分）。②随机化隐藏恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（2分）；不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（1分）；不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（0分） ；未使用（0分）。③盲法恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分）；不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1分）；不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0分）。④撤出与退出：描述了撤出或退出的数目和理由（1分）；未描述撤出或退出的数目或理由（0分）。（1～3分视为低质量，4～7分视为高质量）由2名评价员针对以上条款独立对所有文献进行质量评价，如意见不一致，讨论协商解决。

1.5 统计分析 采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应量，计量资料采用加权均数差（WMD）作为效应量。结果以各效应量及其95%置信区间（95%CI）表示。首先通过χ2检验进行异质性分析，若P＞0.1，I2＜50%认为各研究具有同质性，可用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.10，I2＞50%则认为各研究间存在异质性，找出异质性的来源，以亚组分析进行合并统计量的计算；若经上述处理后仍存在异质性，则用随机效应模型。同时，采用漏斗图的方法评价是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果 以上述关键词初步检出相关文献126篇，通过其他途径获得3篇文献。经阅读标题及摘要剔除重复的47篇文献后获得82篇。然后查找全文阅读和质量评价后，进一步剔除不符合纳入或排除标准、数据错误或不全、诊断标准不符或不一致的70篇文献获得12篇文献，再进一步剔除无主要结局指标的2篇文献，最终纳入10篇关于稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的随机对照试验（图1）。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入938例患者，其中治疗组488例，对照组450例。均为中文文献。 纳入研究的结局指标不完全相同，其中4项研究对稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏总的疗效进行了比较［8，9，14，19］；7项研究对稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的临床症状疗效进行了比较［8，10-13，15，16］；6项研究对稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的心电图疗效进行了比较［10-13，15，16］；8项研究对稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏不良反应进行了比较［8，9，11，12，14-17］；1项研究进行了心率变异性分析［14］；1项研究均进行了心率以及QT间期分析［15］（表1）。

图1 纳入研究文献流程图

2.3 纳入文献质量评价 在纳入的10项研究中，均对药物干预前的年龄、性别、病情程度及心功能分级等因素进行了基线一致性分析；10项研究均有“随机”字样，其中1项研究［14］是按照随机数字法分配，所有研究均未提及是否采用盲法及分配隐藏，有1项研究［15］报道了是否失访及人数。按改良Jadad评分有2项研究超过3分［11］，为高质量研究，其余8项均属低质量研究（表2）。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总的疗效评价 共有4项研究［8，9，14，17］以疗效（包括显效、有效和无效）为观察指标，各研究间无异质性（P=0.45，I2=0%），故采用固定效应模型分析（图2）。Meta分析结果显示，RR=1.24，95%CI：1.15～1.34，总效应检验Z= 5.41，P＜0.001，两组差异具有显著统计学意义，表明稳心颗粒联合倍他乐克与单用倍他乐克治疗室性早搏的疗效存在显著性差异。偏倚分析见图3，偏倚分析以RR为横坐标，SE（lg RR）为纵坐标，根据以疗效为结局指标纳入的4个 研究［8，9，14，17］的数据绘制倒漏斗图，从图3可看出漏斗图是对称的，故所选的11篇文献所含的数据不存在明显的偏倚性，Meta分析结果可信。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献质量评价

图2 稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏总疗效的Meta分析

图3 总疗效评价偏移分析漏斗图

2.4.2 临床症状改善情况评价 共有7项研究［8，10-13，15，16］以临床症状疗效（包括显效、有效和无效）为观察指标。各研究间无异质性（P= 0.92，I2=0%），故采用固定效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，RR=1.23，95% CI：1.15～1.32，总效应检验Z=6.10，P＜0.001，两组差异具有显著统计学意义，表明稳心颗粒联合倍他乐克与单用倍他乐克治疗室性早搏的临床症状改善情况存在显著性差异。偏倚分析见图5，发表偏倚分析以RR为横坐标，SE（lg RR）为纵坐标，根据以临床症状改善情况为结局指标纳入的7个研究［8，10-13，15，16］的数据绘制倒漏斗图，从图5可看出漏斗图是对称的，所选7篇文献所含的数据不存在明显的偏倚性，Meta分析结果可信。

2.4.3 动态心电图改善情况评价 共有6项研究［10-13，15，16］以心电图疗效（包括显效、有效和无效）为观察指标。各研究间无异质性（P=0.87，I2= 0%），故采用固定效应模型分析，见图6。Meta分析结果显示，RR=1.31，95%CI：1.19～1.44，总效应检验Z=5.44，P＜0.00001，两组差异具有显著统计学意义，表明稳心颗粒联合倍他乐克与单用倍他乐克治疗室性早搏的动态心电图改善情况存在显著性差异。偏倚分析见图7，发表偏倚分析以RR为横坐标，SE（lg RR）为纵坐标，根据以动态心电图改善情况为结局指标纳入6个研究［10-13，15，16］的数据绘制倒漏斗图，从图7看出漏斗图是对称的，故所选的6篇文献所含的数据不存在明显的偏倚性，Meta分析结果可信。

图4 稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏临床症状疗效的Meta分析

图5 临床症状疗效评价偏移分析漏斗图

图6 稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的心电图疗效的Meta分析

2.4.4 不良反应评价 共有8项研究［8，9，11，12，14-17］以不良反应为观察指标。各研究间无异质性（P= 0.58，I2=0%），故采用固定效应模型分析，详见图8。Meta分析结果显示，RR=0.77，95% CI：0.42～1.18，总效应检验Z=1.35，P=0.18，两组差异无统计学意义，表明稳心颗粒联合倍他乐克与单用倍他乐克治疗室性早搏的不良反应不存在显著性差异。偏倚分析见图9，发表偏倚分析以RR为横坐标，SE（lg RR）为纵坐标，根据以不良反应为结局指标纳入的8个研究［8，9，11，12，14-17］的数据绘制倒漏斗图，从图9可看出漏斗图是对称的，故所选的6篇文献所含的数据不存在明显偏倚性，Meta分析结果可信。

图7 稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的心电图疗效评价偏倚分析漏斗图

图8 稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏不良反应的Meta分析

2.5 敏感性分析 对Meta 分析的结局指标分别采用不同的分析模型进行敏感性分析，分析结果先后无统计学差别，具有较高的可信度。

图9 稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏不良反应评价的漏斗图

3 讨论

3.1 纳入文献的质量及特征 本研究共纳入10篇随机对照试验，共938例患者，所有的治疗组为稳心颗粒联合倍他乐克治疗，共488例，对照组为倍他乐克治疗，共450例。本研究所有纳入的研究只有1项研究提到用随机数字表法进行随机分组，其他均未明确说明具体的随机方法及是否实施随机序号的隐藏，可能会产生比较大的选择性偏倚，夸大研究结果，导致结果的不真实性。在盲法的应用方面，所有研究都没有具体对盲法进行说明。不正确的盲法有可能对研究结果的真实性和可靠性产生一定的影响。此外，各个研究的随访的时间也不一致，都可能影响合并研究结果。

3.2 本研究对临床的指导意义 本研究采用Meta分析的方法，对国内外稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏有效性及安全性进行定量分析，结果显示：稳心颗粒联合倍他乐克与倍他乐克较单用倍他乐克总疗效显著；稳心颗粒联合倍他乐克可明显改善患者临床症状；稳心颗粒联合倍他乐克可明显改善患者动态心电图表现；但稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏的不良反应无统计学差异，因而为临床提供了有利证据。Meta分析结果与纳入的大型随机对照研究结果较一致。

室性早搏，是指在窦性激动尚未到达之前，自心室中某一起搏点提前发生激动，引起心室除极，为最常见的心律失常之一。在器质性心脏病和正常人均可见到。在抗室性心律失常的药物中，β受体阻滞剂是唯一经循证医学验证的可降低器质性心脏病室性心律失常死亡率的抗心律失常药物。目前常选用倍他乐克治疗室性早搏，是一种选择性β1受体阻滞剂，该药能对交感神经过度激活进行抑制，改善心脏自主窦性心律和异位起搏，尽管目前可用的常规抗心律失常药物如β受体阻滞剂或Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物是针对患者频发室性早搏症状的一线推荐用药，但这些西药由于其显著负性肌力、负性传导或至心律失常作用可能并非最佳的抗心律失常药物［2］。与此相反，许多补充或替代治疗具有类似抗心律失常作用，并且有低毒性和较少的不良临床事件。传统中医药，是补充或替代治疗的疗法之一，在中国用来抗心律失常具有悠久的历史。稳心颗粒主要成份有甘松、黄精、琥珀、 三七、党参等。现代药理研究认为，党参对负性肌力有增强的作用，甘松能够有效抑制L-钙通道及心肌细胞钠通道，黄精能够加快机体内超氧化歧化酶的活性，增加冠状动脉的血流量，三七能够抑制血小板的聚集，复合用药，能够进一步增加心输出量，降低心肌耗氧，缓解心肌的相对缺血［18］。稳心颗粒不仅具有较好的抗心律失常作用，并且不具有倍他乐克引起的低血压、房室传导阻滞等副作用。通过本研究表明，稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏疗效显著，为临床治疗室性早搏提供了更好的证据。

3.3 本研究的局限性 本研究的局限性：①纳入研究的疾病状态、药物剂量、随访时间不能完全统一，对结局指标有所影响。②各研究测量的结局指标存在一定程度差异，导致部分结局指标的样本量偏小，可能影响纳入研究结论的可靠性。③纳入的研究质量偏低，样本量少，论证强度受限制。④纳入研究均为中文文献，其他语言未纳入，可能存在发表偏倚。

综上所述，当前证据表明，稳心颗粒联合倍他乐克治疗室性早搏疗效显著，且不良反应较少，值得在临床上推广使用。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步论证，建议临床医生应根据患者具体情况合理采用治疗策略。

［1］ 曹克将. 室性心律失常专家共识解读［J］. 中华医学信息导报，2015，30（17）：19.

［2］ Wei Hua，Run Lin Gao，Zhao BC，et al. The Efficacy and Safety of Wenxin Keli in Patients with Frequent Premature Ventricular Contractions： A Randomized， Double blind， Placebo controlled， Parallel group， Multicenter Trial［J］. Chin Med J，2015，128（19）：2557-64.

［3］ 曾宪涛，孙竹，汤红明，等. Meta分析系列之十：合格标准的制定［J］.中国循证心血管医学杂志，2013，5（1）：6-9.

［4］ 姚焰. 《室性心律失常导管消融专家共识》解读［J］. 中国介入心脏病学志，2009，17（5）：299-300.

［5］ 卫生部心血管系统药物临床药理基地. 心血管系统药物临床研究指导原则［J］. 中国临床药理学杂志，1988，4（4）：245-54.

［6］ 中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组. 心血管药物临床试验评价方法的建议［J］. 中华心血管病杂志，1998，26（6）：405-13.

［7］ Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？［J］. Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

［8］ 郑道国. 倍他乐克联合步长稳心颗粒治疗室性早搏112例［J］. 中国药业，2013，22（4）：69-70.

［9］ 胡芬芬. 步长稳心颗粒联合酒石酸美托洛尔治疗频发室性早搏临床观察［J］. 中国中医急症，2013，21（1）：122-3.

［10］ 韦祥设. 美托洛尔联合稳心颗粒治疗室性早搏［J］. 中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（1）：107.

［11］ 王庆平. 稳心颗粒联合倍他乐克治疗冠心病合并室性早搏的临床观察［J］. 中医临床研究，2013，6（4）：42-3.

［12］ 张丽萍. 稳心颗粒联合倍他乐克治疗冠心病室性早搏53例疗效观察［J］. 云南中医中药杂志，2009，30（12）：34-5.

［13］ 潘钦卿. 稳心颗粒联合倍他乐克治疗冠心病室性早搏疗效观察［J］. 内蒙古中医药，2011，2（31）：93-4.

［14］徐和平，陈莉. 稳心颗粒联合美托洛尔治疗频发性室性早搏疗效及对心率变异性影响观察［J］. 药物流行病学杂志，2014，23（6）：337-41.

［15］ 黄丽萍，蔡萍. 稳心颗粒联合美托洛尔治疗室性早搏［J］. 赣南医学院学报，2009， 29（1）：108-9.

［16］ 胡敏. 稳心颗粒联合美托洛尔治疗室性早搏疗效观察［J］. 北方药学，2011，8（2）：23-4.

［16］ 孙寿广，刘金婷. 稳心颗粒联合美托洛尔治疗心肌梗死后室性早搏临床观察［J］. 内蒙古中医药，2015，34（1）：57-8.

［17］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，抗心律失常药物治疗专题组，等. 抗心律失常药物治疗建议［J］. 中华心血管病杂志，2001，29（6）： 323-36.

［18］ 葛金勋，张立俊. 稳心颗粒临床应用进展［J］. 中西医结合心脑血管病杂志，2005，3（3）：244-5.

本文编辑：张超

Efficacy and safety of Wenxin Granules combining betaloc on ventricular premature beat: a Meta-analysis

SHEN Jun*， YUAN Ping， TANG Jun-ming， ZHANG Lei， LI Xing-yuan， ZHAO Ji-xian， XUE Shi-zhen， FENG Yi，WANG Jia-ning.*Center of Cardiology， People's Hospital， Hubei Medical College， Shiyan 442000， China.

WANG Jia-ning， E-mail: rywjn@vip.163.com

Objective To review the efficacy and safety of Wenxin Granules combining betaloc on ventricular premature beat （VPB）. Methods The databases of CNKI， Cochrane Library， EMbase， VIP Database， WanFang Database and PubMed were retrieved for collecting randomized controlled trials （RCT） about the treatment of VPB with Wenxin Granules combining betaloc before Dec. 2015. All included RCT were given bias risk judgment， and then given a Meta-analysis by using RevMan 5.0 software. Results There were totally 10 RCT included. The results of Meta-analysis showed that the curative effect of Wenxin Granules combining betaloc on VPB was more significant than that of single betaloc （RR=1.24， 95%CI： 1.15～1.34， P＜0.001）. The curative effect of Wenxin Granules combining betaloc on symptoms of VPB was more significant than that of single betaloc （RR=1.23， 95%CI：1.15～1.32， P＜0.001）. The improve effect of Wenxin Granules combining betaloc on electrocardiogram （ECG） of VPB was more significant than that of single betaloc （RR=1.31， 95%CI： 1.19～1.44， P＜0.001）. The difference in adverse reactions between Wenxin Granules combining betaloc and single betaloc had no statistical significance （RR=0.77， 95%CI： 0.42～1.18， P=0.18）. Conclusion Wenxin Granules combining betaloc has more significant curative effect than single betaloc， can relieve symptoms and improve ECG， and has no significant difference in adverse reactions compared with single betaloc. The quantity and quality of this study limited conducting largesample RCT with higher quality for further proving the conclusion. It is suggested for clinicians to select rational therapies based on patient’s conditions.

Ventricular premature beat； Wenxin Granules； Betaloc； Meta-analysis

R541.7

A

1674-4055（2016）07-0786-06

1442000 十堰，湖北医药学院附属人民医院心脏病中心1病区；2442000 十堰，湖北医药学院附属人民医院临床医学研究所

王家宁，E-mail：rywjn@vip.163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.05