肿瘤坏死因子-α基因C-857T多态性与冠心病易感性的Meta分析

张鹏，侯晓雯，黄东辉，李光校，时景璞

• 循证理论与实践·论著 •

肿瘤坏死因子-α基因C-857T多态性与冠心病易感性的Meta分析

张鹏1，侯晓雯1，黄东辉1，李光校1，时景璞1

目的 采用Meta分析的方法探讨肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因C-857T多态性与冠心病（CAD）易感性的关系。方法 检索PubMed、Web of Science、万方、重庆维普和中国知网数据库，截止时间为2015年11月1日。由两名研究者对合格研究进行资料提取、质量评价，并用Stata11.0软件进行Meta分析。结果 最终纳入7篇文献（共计8项独立的病例-对照研究），包括2928例CAD患者和3495例对照。Meta分析结果显示TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性在整体人群中无统计学相关性，而在亚洲人群及对照来源于医院的研究中却发现二者之间具有相关性。敏感性分析显示本研究结果稳定性良好，且未检测到发表偏倚。结论 TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间可能无相关性，此结果仍需大样本量的病例-对照研究进一步验证。

肿瘤坏死因子；多态性；冠心病；易感性；Meta分析

世界范围内，冠心病（CAD）是引起居民死亡和致残的主要疾病之一［1］。大量研究表明，CAD是一种慢性炎症性疾病，多种炎症因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子（TNF）、C反应蛋白等在CAD的发生发展过程中都起到重要的调控作用［2，3］。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是体内一种介导炎症反应和免疫调节的重要前炎症因子，主要由活化的单核巨噬细胞分泌，具有广泛的生物学活性［4，5］。TNF-α基因位于人类染色体6P21.3的主要组织相容性复合物（MHC）Ⅲ区［6，7］，其启动子中存在多个单核苷酸多态性位点，如G-308A （rs1800629），G-238A（rs361525），C-863A （rs1800630）和C-857T（rs1799724）等多态性［8，9］。研究表明，这些位点的多态性可能影响TNF-α的转录与表达，可能与CAD易感性有关［10］。

自1998年Herrmann及其同事［11］首次研究TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性的关系之后，数篇文献对此关系进行了报道。基于此，本研究收集、整理了相关文献，利用Meta分析，进一步探讨了TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Web of Science、万方、重庆维普和中国知网数据库自建库至2015年11月1日发表的相关文献。英文检索词为： tumor necrosis factor， TNF， coronary artery disease， coronary heart disease， angina， myocardial infarction， ischemic heart disease， genotype， polymorphism。中文检索词为：肿瘤坏死因子、多态性、变异、冠心病、缺血性心脏病、心绞痛、心肌梗死。除此之外，手动检索近期综述以及纳入研究的参考文献。

1.2 纳入标准 ①研究类型为病例-对照研究；②病例组为已经确诊的CAD患者，对照组为健康人群或者无CAD的志愿者；③暴露因素为TNF-α基因C-857T多态性；④基因型分布可以从文献中得到；⑤纳入文献的语言限定为中文或者英文。若不同的文献报道了相同的人群，则选用样本量更大或日期更新的研究。

1.3 资料提取 由两位研究员独立的根据以上标准进行文献的筛选以及资料的提取。提取内容包括：第一作者、出版年份、国家、种族、CAD种类、病例组和对照组的样本量及基因型频数，基因分型方法、对照组来源。

1.4 质量评价 由两位研究员独立根据NOS量表［12］对纳入的文献进行质量评价，其中有任何分歧通过与第三位研究员讨论解决。评价内容包括人群选择、可比性和暴露评价。

1.5 统计分析 对于纳入的文献，首先采用卡方检验来检测其对照组的基因型分布是否符合哈迪温伯格平衡（HWE）。

采用OR及95%CI作为效应量来估计病例组和对照组之间是否具有统计学相关性。分析的模型包括：等位基因型（T vs. C）、显性遗传模型（TT/CT vs. CC）、隐性遗传模型（TT vs. CT/ TT）、共显性模型（TT vs. CC和CT vs. CC）。

以I2检验来评估纳入文献之间的异质性，若I2≤50%表示无异质性，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型［13，14］。为探讨异质性的来源，根据种族、是否符合HWE、样本量大小、对照组来源进行亚组分析。采用Begg’s［15］和Egger’s［16］检验来评估发表偏倚，并采用逐一排除纳入研究的方法进行敏感性分析。所有的分析均用Stata 11.0软件完成，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选过程及纳入研究的基本特征 如图1所示，初检相关文献177篇，根据纳入标准，最终纳入7篇文献共8项独立的病例-对照研究，包含2928例CAD患者和3495例对照，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 整体人群结果 Meta分析结果中，五种模型均显示TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间的相关性无统计学意义（T vs. C：OR=0.95，95%CI：0.86～1.06；TT/CT vs. CC：OR=0.92，95%CI：0.81～1.03；TT vs. CT/CC：OR=1.21，95%CI：0.88～1.66；TT vs. CC：OR=1.18，95%CI：0.85～1.63；CT vs. CC：OR=0.89，95%C：0.78～1.01）。

图1 文献筛选流程图

2.3 亚组分析结果 如表2所示，按照是否符合HWE及样本量大小进行的亚组分析所得结果与整体人群结果类似。在按照种族进行亚组分析时发现，TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性在亚洲人群中具有相关性（TT/CT vs. CC：OR=0.84，95%CI：0.70～1.00；CT vs. CC：OR=0.81，95%CI：0.68～0.98）。除此之外，在对照来源于医院的研究中，TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间的相关性在T vs. C、TT/ CT vs. CC和CT vs. CC三个模型中有统计学差异。

表1 纳入研究的基本特征

2.4 发表偏倚与敏感性分析 Begg’s和Egger’s检验均未表明有发表偏倚存在，如图2所示，漏斗图未见明显不对称。如图3所示，敏感性分析结果显示总体结果稳定性较好。

表2 亚组分析结果

3 讨论

近年来，关于TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间是否存在关系，国内外学者进行了相关研究，但所得结果不尽一致。Herrmann SM等［11］的研究认为TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间可能不存在关联，而刘艳及其同事［19］的研究却发现TNF-α基因C-857T多态的基因型分布及其等位基因频率在CAD组和对照组之间有显著性差异，C等位基因携带者的CAD发病危险是T携带者的1.45倍。因此，为综合评价TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间是否相关，本研究利用Meta分析首次对二者之间的关系进行了评估。

通过对符合纳入标准的8项病例-对照研究进行的Meta分析提示，TNF-α基因C-857T多态性可能与CAD易感性无相关性。在根据是否符合HWE及样本量大小进行的亚组分析中，得到了与整体人群相似的结果。而在根据种族进行亚组分析时发现，TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性在亚洲人群中具有相关性，这可能与纳入研究的人群分层不同有关，尤其是当等位基因的基因型频率与疾病的发病率在不同的种族间不一致时［23，24］。除此之外，由样本量不足引起的统计学局限性也可能导致这种种族差异的出现［24，25］。另外，在对照来源于医院的研究中也发现，TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间存在相关性，这种结果可能是由于基于医院选择对照组的病例-对照研究更容易出现选择偏倚，因为这样的对照组可能不具有完全地代表性［26，27］。

图2 基于显性模型的漏斗图

图3 基于显性模型的敏感性分析图

敏感性分析显示本研究的结果稳健可靠，且未发现发表偏倚。本文虽然对已发表的研究进行了Meta分析，增加了统计效能，但仍存在不可避免的局限性：①纳入的文献和研究的数目以及样本量相对较小，限制了对TNF-α基因C-857T多态性与CAD风险之间相关性的更精确的评估；②缺乏在非洲、印度、俄罗斯等其他种族中关于TNF-α基因C-857T多态性与CAD风险相关性的报道，故而本结论在进行外推时可能存在限制；③本研究将检索语言限制为中文和英文，可能存在一定的语种限制和发表偏倚；④本研究基于未经调整传统危险因素的数据进行分析，故无法在标化的基础上进一步评估潜在的基因-基因和基因-环境交互作用，现有结论亦可能存在偏倚。

综上所述，本研究通过进行Meta分析后发现，TNF-α基因C-857T多态性与CAD易感性之间可能不存在相关性。但由于样本量的限制，本研究结论尚需更多高质量、大样本的研究进一步证实。

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本文编辑：张超

A Meta-analysis on tumor necrosis factor-α C-857T polymorphism and susceptibility of coronary artery disease

ZHANG Peng， HOU Xiao-wen， HUANG Dong-hui， LI Guang-xiao， SHI Jing-pu. Teaching Section of Clinical Epidemiology and Evidence-Based Medicine， First Hospital of China Medical University， Shenyang 110001， China.

SHI Jing-pu， E-mail: sjp562013@126.com

Objective To investigate the relationship between tumor necrosis factor-α （TNF-α） C-857T polymorphism and susceptibility of coronary artery disease （CAD） by using Meta-analysis method. Methods The databases of PubMed， Web of Science， WanFang Database， Chongqing VIP and CNKI were retrieved until to Nov. 1，2015. The eligible studies were given data extraction， quality review and Meta-analysis by using Stata 11.0 software. Results There were totally 7 documents included （totally 8 independent case-control studies） involved 2928 patients with CAD and 3495 control cases. The results of Meta-analysis showed that there was no statistical correlation between TNF-α C-857T polymorphism and susceptibility of CAD in whole population， while in Asian population and in hospital studies the correlation was observed. The analysis of sensitivity indicated that the results of this study were stable without publication bias. Conclusion TNF-α C-857T polymorphism may not be correlated to susceptibility of CAD， and more large-sample case-control studies are required for further identifying the results.

Tumor necrosis factor-α； Polymorphism； Coronary artery disease； Susceptibility； Meta-analysis

R541.4

A

1674-4055（2016）07-0777-04

1110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院临床流行病与循证医学教研室，循证医学教育部网上合作研究中心中国医科大学分中心

时景璞，E-mail：sjp562013@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.03