前列地尔对慢性充血性心力衰竭患者心功能及预后的影响

许耀，徐晗，郝云霞，崔爱东，梁友玲，于春英，胡人月，刘爱玲

• 论著 •

前列地尔对慢性充血性心力衰竭患者心功能及预后的影响

许耀1，徐晗2，郝云霞3，崔爱东1，梁友玲1，于春英1，胡人月1，刘爱玲1

目的 观察在常规慢性充血性心力衰竭（CHF）治疗基础上联合应用前列地尔对患者心功能改善情况，进一步探讨影响慢性充血性心力衰竭（心衰）患者预后的危险因素。方法 选择2013年5月～2014年6月在烟台市莱阳中心医院心内科住院的CHF患者130例，其中男性45例，女性85例，年龄53～79岁（68.5±7.8）岁。随机分为2组：对照组（n=65）和治疗组（n=65），对照组行常规心衰药物治疗，治疗组在此基础上联合应用前列地尔制剂10 μg，1/日，连用7 d。比较2组治疗前后6 min步行试验距离（6MWD）、血浆氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、住院时间、左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（FS）、左室舒张末期内径（LVEDD）及左室收缩末期内径（LVESD）的变化。受试者随访120 d，记录2组因心衰进展再入院治疗患者例数及时间。结果 与对照组比较，治疗组治疗后6MWD距离增加，NT-proBNP水平下降，［（359.9±144.4）m vs. （414.9±145.1）m］、［（3120.0±1811.6）ng/L vs. （2350.1±1731.1）ng/L］，差异有统计学意义（P均＜0.05）。并且治疗组第一次住院时间短于对照组［（11.2±2.6）d vs.（12.3.±3.5）d］，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组治疗后比较，治疗组LVEF、FS提高，LVEDD缩小，［（42.6±7.9）% vs. （45.7±7.7）%］、［（33.3±4.1）% vs. （35.1± 4.3）%］、［（52.3±5.8）mm vs. （49.9±6.0）mm］，差异有统计学意义（P＜0.05）。随访120 d，共有26例患者因心衰进展恶化再次住院治疗，其中对照组15例，治疗组11例，治疗组心衰进展恶化再入院间隔时间长于对照组，［（101.6±19.0）d vs. （69.5±16.0）d］，差异有统计学意义（P＜0.01）。NT-proBNP水平（RR=7.395，95%CI：1.881～29.073）及合并COPD（RR=7.120，95%CI：2.762～18.349）是心衰患者病情进展的危险因素，常规治疗基础上应用前列地尔可能会改善心衰患者的预后（RR=0.253，95%CI：0.096～0.666）。结论 CHF患者常规药物治疗基础上联合应用前列地尔制剂可进一步改善心功能及预后。

前列地尔；心力衰竭；N末端脑钠肽前体；心功能

慢性充血性心力衰竭（CHF）是临床常见的心血管危重病症，是各种心血管疾患的终末阶段，尽管医疗水平有所提高，但越来越高的患病率和死亡率影响人类健康［1］。氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）主要是由心室肌细胞分泌的脑钠肽前体（proBNP）降解形成的一种无生物活性的肽段，与脑钠肽（BNP）有着相同的临床意义，被认为是非创伤性评定心功能及判断预后的重要指标［2，3］。有研究提示前列腺素E1能够降低心力衰竭（心衰）患者BNP水平，提高患者的左室射血分数，可能会改善心衰患者的短期及长期预后［4，5］。本研究通过对CHF患者治疗前后NT-proBNP水平、左心功能的比较，进一步评价常规治疗基础上联合应用前列地尔对CHF患者心功能及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组 选择2013年5月～2014年6月在烟台市莱阳中心医院心内科住院的CHF患者130例，其中男性45例，女性85例，年龄53～79岁（68.5±7.8）岁。纳入标准：①符合CHF诊断标准，参照2007年中华医学会心血管病学分会颁布的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》［6］；②依据美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级标准，心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③左室射血分数（LVEF）≤45%和NT-proBNP＞300 ng/L［7］。入选患者随机分为治疗组和对照组，每组65例。本研究经过医院伦理委员会批准，所有入选者均知情并签署同意书。排除先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌病所致的CHF及难治性终末期心衰阶段、合并严重肝肾功能不全及其他慢性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等。

1.2 方法 对照组按照2007年中国CHF诊断治疗指南，给予限盐饮食、休息、吸氧、利尿、ACEI 或ARB、β-受体阻滞剂、洋地黄制剂等常规治疗，治疗组在对照组治疗基础上联合应用前列地尔注射液（北京泰德制药股份有限公司，批号：国药准字H10980023）10 μg+100 mL 0.9%生理盐水注射液缓慢静脉滴注，1/日，连续应用7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 生化指标测定 入院时禁食12 h后次日清晨采静脉血，测定三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血尿酸、血尿素氮、血糖等指标。生化指标采用酶法由全自动生化分析仪（罗氏MODULAR-ISE900）测定。

1.3.2 血浆NT-proBNP水平测定 两组入院时及治疗7 d后，清晨空腹抽取静脉血，EDTA-Na2抗凝，摇匀，放入离心机中以4000 转/分的转速离心5 min，取上清液滴入试纸上静置15 min，采用荧光免疫法（罗氏Cobas8000）测定。

1.3.3 6分钟步行试验 6分钟步行试验（6MWT）在长约50 m的走廊内进行，嘱患者在6 min内尽快行走，结束后记录距离，对比入院时及治疗7 d后数据。

1.3.4 心功能指标 分别在入院当日及治疗7 d后行超声心动图检查，由同一操作者完成，患者取左侧卧位，左室长轴切面，采用二维M型超声心动图，Simpson法分别测量LVEF、左室短轴缩短率（FS）、左室舒张末期内径（LVEDD）及左室收缩末期内径（LVESD）。

1.3.5 随访指标 随访资料通过查阅再入院病历、门诊复诊或电话随访获得。随访从因CHF住院治疗开始，受试者随访120 d，记录两组因心衰进展再入院治疗患者例数及时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件包进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后的比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，对生存时间影响因素分析用Cox回归模型，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料 两组年龄、性别比例、心衰病程、体质指数、吸烟及饮酒比例、血糖、血脂、血压、血肌酐、血尿酸、血尿素氮等指标比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2 两组治疗前后6MWD、NT-proBNP水平比较 治疗1周后，两组6MWD距离较治疗前显著延长，NT-proBNP水平明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后6MWD距离增加，NT-proBNP水平下降，［（359.9±144.4）m vs. （414.9±145.1）m］、［（3120.0±1811.6）ng/L vs. （2350.1±1731.1）ng/L］，差异有统计学意义（P均＜0.05）。并且治疗组第一次住院时间短于对照组［（11.2±2.6）d vs.（12.3.±3.5）d］，差异有统计学意义（P ＜0.05）（表2）。

表1 两组一般临床资料比较

2.3 两组治疗前后LVEF、FS、LVEDD、LVESD比较 治疗1周后，两组LVEF、FS较治疗前提高，LVEDD缩小，差异有显著统计学意义（P均＜0.01）。与对照组治疗后比较，治疗组LVEF、FS提高，LVEDD缩小，［（42.6±7.9）% vs. （45.7±7.7）%］、［（33.3±4.1）% vs. （35.1 ±4.3）%］、［（52.3±5.8）mm vs. （49.9±6.0）mm］，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 随访结果及生存分析 随访120 d，共26例患者因心衰进展恶化再次住院治疗，其中对照组15例，治疗组11例，治疗组心衰进展恶化再入院间隔时间长于对照组，［（101.6±19.0）d vs. （69.5 ±16.0）d］，差异有统计学意义（P＜0.01）。采用Kaplan-Meier法分析治疗分组、合并慢性阻塞性肺病（COPD）与否、NYHA心功能分级及NT-proBNP水平等因素对心衰进展时间的影响，结果显示：治疗组患者心衰进展再入院率有下降趋势，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05，图1），合并COPD及NT-proBNP第四分位水平患者心衰进展时间明显缩短（P＜0.01，图2）。

2.5 多变量Cox回归分析 结果显示，在校正年龄、性别、心肌梗死史、治疗分组、NYHA心功能分级、6MWD、LVEF、LVEDD等因素后，NT-proBNP水平（RR=7.395，95%CI： 1.881～29.073）及合并COPD（RR=7.120，95%CI：2.762～18.349）是心衰患者病情进展的危险因素，常规治疗基础上应用前列地尔可能会改善心衰患者的预后（RR=0.253，95%CI：0.096～0.666）（表4）。

表2 两组治疗前后6 MWD、NT-proBNP比较

3 讨论

心衰是造成老年人死亡的常见原因，其猝死发生率是普通人群的5倍［8］。近年来研究表明，NT-proBNP水平在心衰时显著升高，对心衰的诊断具有很高的敏感性和特异性，与NYHA心功能分级明显相关，NT-proBNP水平越高，NYHA心功能越差，且其增高水平与心衰严重程度及预后情况明显相关［9，10］。

NT-proBNP主要由心室肌细胞合成的心源性神经激素，CHF患者心肌细胞受损，右心室容量负荷及室壁压力增加，刺激BNP和NT-proBNP分泌代偿性增加，参与扩张血管，维持血压动态平衡，促进尿钠排泄和利尿，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统等，在维持心脏代偿状态、延缓疾病进程方面起重要作用。NT-proBNP检测快捷，用于检测心室功能不全敏感性高于超声检测，且NT-proBNP水平的增加与心功能损伤的程度成正比，是心衰患者死亡的重要预测因子，可作为独立因子用于判断预后［11］。Yildirim等［12］研究发现，心室功能与NT-proBNP具有明显的相关性，指出NT-proBNP用于检测心功能的变化是非常好的指标，是CHF预后的独立预测因子。本研究生存分析显示NT-proBNP第四分位水平患者心衰恶化时间明显缩短，与以往研究结果一致。

前列地尔（前列腺素E1）不仅具有舒张血管平滑肌、扩张血管、改善末梢循环的作用，还有抑制血小板聚集、降低血液黏度、改善微循环的作用，从而降低心衰患者的总外周阻力，增加心排出量，改善心功能。本研究结果显示在心衰常规药物治疗基础上联合应用前列地尔，可使6MWD距离增加，NT-proBNP下降，LVEF、FS进一步提高，LVEDD缩小，且住院时间缩短。随访期间，以心衰进展再入院作为观测指标，治疗组心衰进展时间长于对照组，Cox回归分析显示常规治疗基础上应用前列地尔可能会延长患者心衰进展时间。本研究存在一定的局限性，首先，样本量较小，其次，前列地尔制剂并非心衰常规用药，难以评价其多次应用后对患者心功能状态的影响，能否像ACEI或β-受体阻滞剂等药物一样改善心衰患者预后，需要更多的临床试验提供循证医学证据。

表3 两组治疗前后LVEF、FS、LVEDD、LVESD比较

图1 不同治疗分组心衰进展再入院累积率曲线

图2 合并COPD与否心衰进展再入院累积率曲线

表4 心衰患者病情进展多因素Cox回归分析

多变量Cox回归分析显示：在校正年龄、性别、心肌梗死史、治疗分组、NYHA心功能分级、LVEF、LVEDD等因素后，合并COPD是心衰患者心衰进展的危险因子。Yoshihisa A等［13］近期发表的一项研究结果表明心衰合并中度COPD时会加重心肌损伤，心源性死亡和非心源性死亡风险分别是非COPD患者的3倍和2.6倍。COPD促进心衰进展影响患者预后的确切机制仍未完全阐明，可能与以下因素有关：①COPD患者缺氧更加明显，全身炎症反应和氧化应激等因素增加心血管疾病的风险［14］；②随着COPD严重程度加重，加速动脉粥样硬化，心律失常发生率较高，促进缺血性心脏病和心衰的发生发展［15，16］；③重度COPD伴有严重气道梗阻，加重缺氧，肺血管持续收缩、血管阻力增加，氧化应激，内皮功能障碍，炎症反应等，这些因素可诱导肺血管异常增生和重塑，促进肺动脉高压形成，从而导致右心室肥厚，右心室舒张和收缩功能障碍［17］；④心衰合并COPD时会加重左室功能障碍，在LVEF下降之前，即存在左室充盈受损，每搏量减少，心输出量降低［13，18，19］。本研究不足之处还在于患者COPD诊断仅仅依靠病史或肺部CT表现，并未行肺功能检查，难以量化COPD严重程度对患者预后的影响。

CHF患者心功能评定及预后与血浆NT-proBNP水平密切相关，CHF患者常规药物治疗基础上，联合应用前列地尔具有更好的临床效果，能显著降低血浆NT-proBNP浓度，延长6MWD距离，提高运动耐量，可增强心脏收缩功能，增加心输出量，提高左室射血分数，改善心功能，可作为心衰的有效治疗药物用于临床。CHF合并COPD时会加速疾病进展，增加死亡风险，针对此类患者，后期健康指导及强化COPD缓解期治疗意识尤为重要，对病情评估及预后有一定临床指导意义。

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本文编辑：姚雪莉

Effects of alprostadil on heart function and prognosis in patients with chronic congestive heart failure

XU Yao*， XU Han， HAO Yun-xia， CUI Ai-dong， LIANG You-ling， YU Chun-ying， HU Ren-yue， LIU Ai-ling.*Department of Cardiology， Laiyang Central Hospital of Yantai City， Yantai 265200， China.

LIU Ai-ling， E-mail: xiaohaili521@126.com

Objective To observe the improvement effect of alprostadil based on routine therapy for chronic congestive heart failure （CHF）， and investigate further the risk factors influencing the prognosis in patients with CHF. Methods CHF patients （n=130， male 45， female 85， aged from 53 to 79， and average age=68.5±7.8） were chosen from May 2013 to Jun. 2014， and then randomly divided into control group and treatment group （each n=65）. The control group was treated with routine anti-CHF drugs and treatment group was additionally treated with alprostadil （10 μg） once a day for 7 d. The changes of 6-minute walk test （6MWT）， plasma N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， hospitalization duration， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular fraction shortening （LVFS）， left ventricular end-diastolic inner diameter （LVEDd） and left ventricular end-systolic diameter （LVESd） were compared in 2 groups before and after treatment. All patients were followed up for 120 d， and numbers of re-hospitalized cases due to progressive CHF and hospitalization duration were recorded. Results Compared with control group， 6MWD increased ［（359.9±144.4） m vs. （414.9±145.1） m］and NT-proBNP decreased ［（3120.0±1811.6） ng/L vs. （2350.1±1731.1） ng/L］ in treatment group （all P＜0.05）. The first time hospitalization duration was shorter in treatment group than that in control group ［（11.2±2.6） vs. （12.3.±3.5）， P＜0.05］. After treatment， LVEF ［（42.6±7.9）% vs. （45.7±7.7）%］ and LVFS ［（33.3±4.1）% vs. （35.1 ±4.3）%］ increased and LVEDd decreased ［（52.3±5.8） mm vs. （49.9±6.0） mm］ in treatment group compared with control group （P＜0.05）. After followed up for 120 d， there were 26 cases re-hospitalized， and 15 in control group and 11 in treatment group. The interval between discharge and re-hospitalization was longer in treatment group than that in control group ［（101.6±19.0） vs. （69.5±16.0）， P＜0.01］. The level of NT-proBNP （RR=7.395，95%CI： 1.881～29.073） and COPD （RR=7.120， 95%CI： 2.762～18.349） were risk factors of progressive CHF. Theadministration of alprostadil based on routine therapy might improve the prognosis in CHF patients （RR=0.253，95%CI： 0.096～0.666）. Conclusion The administration of alprostadil based on routine therapy can further improve heart function and prognosis in CHF patients.

Alprostadil； Heart failure； N-terminal pro brain natriuretic peptide； Heart function

• 论著 •

R541.4

A

1674-4055（2016）07-0823-04

1265200 烟台，烟台市莱阳中心医院心内科；2100037北京，中国医学科学院阜外心血管病医院心内科；3265200 烟台，烟台市莱阳中心医院肿瘤科

刘爱玲，E-mail：xiaohaili521@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.15