冠心病患者血清visfatin、A-FABP、IL-6水平与冠状动脉粥样硬化的相关性研究

王庆丽，卢颖，赵慧颖

• 论著 •

冠心病患者血清visfatin、A-FABP、IL-6水平与冠状动脉粥样硬化的相关性研究

王庆丽1，卢颖1，赵慧颖2

目的 探讨冠心病患者血清内脏脂肪素（visfatin）、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）、白介素6（IL-6）与冠状动脉粥样硬化程度的关系。方法 选择吉林大学第一医院2011 年8月～12月收治疑似冠心病患者168例，经临床冠状动脉（冠脉）造影证实为冠心病者126例、冠脉正常者42例，所有受试者采用Gensini积分系统评估分为轻度动脉粥样硬化组、中度动脉粥样硬化组、重度动脉粥样硬化组以及正常对照组，测定各组患者血清visfatin、A-FABP、IL-6的水平。 结果 冠心病患者血清visfatin、A-FABP、IL-6的水平明显升高，且随着冠状动脉粥样硬化程度的加重呈上升趋势。线性相关分析及双变量相关分析显示，冠心病组血清visfatin、A-FABP、IL-6均与Gensini积分呈正相关（rsvisfatin=0.71，P＜0.001；rsA-FABP=0.56，P＜0.001；r IL-6=0.52，P＜0.001）；且visfatin、A-FABP均与IL-6呈正相关（r visfatin=0.30，P＜0.05；r A-FABP=0.61，P＜0.05）。结论 冠心病患者血清中visfatin、A-FABP、IL-6水平升高的程度与冠状动脉硬化程度相关，是冠心病的独立危险因素。

内脏脂肪素；脂肪酸结合蛋白；冠心病；Gensini积分

近年来发现脂肪组织能够分泌大量生物活性物质，称为脂肪因子，参与冠状动脉硬化的形成与发展，因此得到学者的广泛关注［1］。内脏脂肪素（visfatin）和脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）是近年发现的新型脂肪因子。visfatin主要在内脏脂肪组织中表达，在各种代谢、应激反应、炎性反应中发挥重要作用［2］。最新的研究表明visfatin可通过上调白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）炎症因子表达，通过参与内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞（VSMC）增殖、糖脂代谢等多种调节因素参与AS形成进程中，并促进AS形成及增加动脉硬化斑块的易损性［3-7］。A-FABP主要在巨噬细胞和脂肪组织中表达，调节脂肪组织中脂肪储存及脂类分解。多项研究表明血清A-FABP水平与动脉粥样硬化斑块的形成正相关，而敲除A-FABP基因的动物模型可明显降低AS的形成［8，9］。因此本研究旨在评估血清visfatin、A-FABP对预测冠状动脉粥样硬化程度的临床价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象及分组 选择2011年8月～2011年12 月吉林大学第一医院收治疑似冠心病患者168例，其中男性99例，女性69例，平均年龄（54.8±8.8）岁。冠状动脉造影（CAG）采用Judikin’s导管技术，冠状动脉病变程度的评价采用Gensini积分计算方法：①根据狭窄程度评估积分：≤25%狭窄计1分；26%～50%狭窄计2分；51%～75%狭窄计4分；76%～90%狭窄计8分；91%～99%计16分；完全闭塞计32分。②不同冠状动脉节段再乘以相应权重系数：左主干病变计分×5；前降支近段计分×2.5；前降支中段计分×1.5；前降支远段计分×1；第一对角支计分×1；第二对角支计分×0.5；回旋支开口处计分×3.5；回旋支近段计分×2.5；回旋支远段计分×1；钝缘支计分×1；左室后侧支计分×0.5；右冠状动脉近段、中段、远段、后降支计分× 1。③以上积分求和，为每位患者的Gensini总积分。CAG的影像结果及Gensini积分由2名以上专科资深教授判读。临床经CAG证实为冠心病者126例，证实冠状动脉正常者42例。各组均排除急、慢性感染、心、肝、肾等脏器疾病及既往行冠状动脉介入治疗者。所有受试者经冠状动脉造影术，按照Gensini积分系统［10］对每支血管病变程度进行定量评定，根据CAG影像结果及美国ACC/ AHA指南将所有受试者分为冠心病组和非冠心病组，并采用Gensini积分系统评估冠状动脉病变严重程度，由低至高按照三分位数将冠心病组分为3个亚组［11，12］，0＜Gensini积分＜26.1为轻度冠状动脉硬化组（43例）、26.1≤Gensini积分＜51.4为中度冠状动脉硬化组（41例），≥51.4为重度冠状动脉硬化组（42例）。

1.2 指标检测方法 血标本收集所有受试对象均在入院次日清晨留取空腹静脉血4 mL，即时分离血清（3000 r/min，10 min），-80℃超低温冰箱保存待测。ELISA法采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）测定人血清中visfatin、A-FABP、IL-6水平。检测试剂盒由美国R&D公司提供。生化指标的检测应用生化自动分析仪（日本日立7600-210），检测一般实验室检查（如三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、血尿酸等）由检验科生化室完成。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0软件包进行统计学分析，计数资料比较应用χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间均数比较采用t检验；多组资料应用单因素方差分析，组间两两比较采用Least Significant Difference（LSD）法和Student-Newman-Keuls（SNK）检验；两因素间的相关性应用双变量线性相关分析；以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 冠心病组与正常对照组一般临床资料比较 冠心病组与正常组相比，年龄、性别和饮酒差别无统计学意义（P＞0.05）；但冠心病组吸烟、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、体质指数（BMI）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血尿酸（SUA）明显高于正常组，两组相比有统计学意义（P＜0.05），其中TG、SUA与正常组比较差异具有显著统计学意义（P＜0.001）（表1）。

2.2 各组间血清visfatin、A-FABP、IL-6水平比较 冠心病与正常对照组比较血清visfatin、A-FABP、IL-6水平，随冠状动脉粥样硬化程度的加重，血清visfatin、A-FABP、IL-6水平逐级递增；且各组组间相比，差异具有统计学意义（P＜0.05），提示血清visfatin、A-FABP、IL-6水平与动脉粥样硬化程度相关（表2）。

2.3 冠心病患者血清visfatin、A-FABP、IL-6与冠状动脉粥样硬化程度的相关性分析 冠心病患者血清visfatin水平、A-FABP水平、IL-6水平分别与Gensini积分进行双变量Spearman相关分析，提示血清中visfatin浓度水平与Gensini积分呈正相关（rsvisfatin =0.71，P＜0.001）（图1A）；A-FABP浓度水平与Gensini积分呈正相关（rsAFABP=0.56，P＜0.001）（图1B）； IL-6浓度水平与Gensini积分呈正相关（r IL-6=0.52，P ＜0.001）（图1C）。

2.4 冠心病患者血清visfatin水平、血清A-FABP水平与血清IL-6水平的相关性分析 冠心病患者血清visfatin、A-FABP水平分别与血清IL-6水平进行Pearson相关分析提示，血清visfatin水平与血清IL-6水平呈正相关（rvisfatin=0.30，P＜0.05）（图2A）。血清A-FABP水平与血清IL-6水平呈正相关（rA-FABP=0.61，P＜0.05）（图2B）。

3 讨论

表1 两组人群一般资料比较

随着我国生活质量提高及膳食结构的改变，冠心病发病率逐年升高，而动脉粥样硬化是冠心病的主要发病机制，有研究表明脂肪因子能够促进动脉粥样硬化的形成与发展，因此目前对其研究也越发广泛和深入。Visfatin是新近发现的脂肪因子，多项研究表明visfatin表达与AS程度呈正相关，是冠心病的独立危险因素［13］。visfatin作为炎性介质富集于泡沫细胞及巨噬细胞中，可减少巨噬细胞内游离胆固醇的外流，导致细胞内胆固醇酯的聚集，最终促进泡沫细胞的形成，增加斑块易损性［4］。A-FABP是脂肪酸结合蛋白（FABPs）家族中最重要的成员，它通过诱导粘附因子及NF-ΚB的表达，刺激巨噬细胞产生组织因子，增加内皮细胞血浆纤溶酶原激活物抑制物-1 （PAI-1）的表达，进而在促炎、促AS中起到关键性作用［14，15］。Pala L等［16］发现visfatin、AFABP，RBP4对心血管疾病发展有重大影响，可预测心血管事件的风险。

表2 两组人群血清visfatin、A-FABP、IL-6水平比较（±s）

表2 两组人群血清visfatin、A-FABP、IL-6水平比较（±s）

注：Visfatin：血清内脏脂肪素；A-FABP：脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白；IL-6：白介素6；与对照组相比，aP＜0.05；与轻度动脉硬化组相比，bP＜0.05；与中度动脉硬化组相比，cP＜0.05

组别　　例数　Visfatin（ng/ml）　A-FABP（ng/ml）　IL-6（pg/ml）对照组　42　37.58±11.22　20.37±9.65　86.34±33.45轻度动脉硬化组　43　49.07±15.54a　26.02±8.03a　113.31±29.65a中度动脉硬化组　41　72.58±20.87ab　31.48±5.81ab　146.91±41.17ab重度动脉硬化组　42　85.65±23.43abc　39.19±8.62abc　174.14±48.80abc

图1 血清visfatin、A-FABP、IL-6与冠状动脉粥样硬化程度的相关性（A：血清visfatin与Gensini积分的相关性；B：血清A-FABP与Gensini积分的相关性；C：血清IL-6与Gensini积分的相关性）

图2 冠心病患者血清visfatin水平、血清A-FABP水平与血清IL-6水平的相关性（A：血清visfatin水平与IL-6水平的相关性；B：血清A-FABP水平与IL-6水平的相关性）

研究证明visfatin、A-FABP参与动脉粥样硬化的形成与发展，但不是所有正常对照组都经CAG证实无冠状动脉狭窄，且这两种脂肪因子与冠状动脉病变程度之间的关系，及与不同程度动脉粥样硬化患者血清中IL-6表达之间的相关性并未得到探究。故本文以IL-6作为参考，进行横断面前瞻性病例对照研究，将所有受试对象经CAG分析证实，并按动脉粥样硬化程度将冠心病组分为轻、中、重三个亚组，通过一般临床资料特征严格明确区分正常对照以及3个亚组的临床筛查，在此基础上探讨血清脂肪因子与冠状动脉造影所见的冠状动脉病变程度之间的关系。通过研究发现，随AS程度的加重，血清visfatin、A-FABP、IL-6水平逐级递增，这与以往的研究结果一致。进一步的分析发现在不同程度AS患者血清中visfatin、A-FABP与IL-6水平呈正相关。但也有研究表明在脂肪因子与冠心病的相关性研究中存在性别差异［17，18］，本研究并未得出这个结论。考虑一种原因可能是因为样本量较小，或许大规模的临床调研可以避免这个偏差。另一种解释虽然女性脂肪储存较男性多，但女性吸烟、饮酒及其他冠心病危险因素的患病率可能较男性低，这些混杂因素可能增加了A-FABP基因对男性冠心病患者的作用。

综上所述，本研究通过比较不同程度动脉粥样硬化患者血清中visfatin、A-FABP、IL-6水平及相关性，发现随动脉粥样硬化程度的加重，血清visfatin、A-FABP水平逐级递增，并与冠状动脉狭窄程度呈正相关，可作为心血管疾病新的预测因子，为冠心病患者的多靶点、协同治疗提供新思路。

［1］ Carbone F，Mach F，Montecucco F. The role of adipocytokines in atherogenesis and atheroprogression ［J］. Curr Drug Targets， 2015，16（4）： 295-320.

［2］ Garten A，Petzold S，Korner A.et al. Nampt： linking NAD biology，metabolism and cancer［J］. Trends Endocrinol Metab，2009，20（3）：130-8.

［3］ Dahl T B，Yndestad A，Skjelland M.et al. Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis： possible role in inflammation and plaque destabilization［J］. Circulation， 2007，115（8）： 972-80.

［4］ Kadoglou N P，Gkontopoulos A，Kapelouzou A.et al. Serum levels of vaspin and visfatin in patients with coronary artery disease-Kozani study ［J］. Clin Chim Acta，2011，412（1-2）： 48-52.

［5］ Liang Z，Wu Y，Xu J，et al. Correlations of serum visfatin and metabolisms of glucose and lipid in women with gestational diabetes mellitus［J］. J Diabetes Investig，2016，7（2）：247-52.

［6］ Hosseinzadeh-Attar MJ，Golpaie A，Foroughi M，et al. The relationship between visfatin and serum concentrations of C-reactive protein，interleukin 6 in patients with metabolic syndrome［J］. J Endocrinol Invest， 2016 Mar 29. ［Epub ahead of print］

［7］ Li B，Zhao Y，Liu H，et al. Visfatin Destabilizes Atherosclerotic Plaques in Apolipoprotein E-Deficient Mice［J］. PLoS One，2016，11（2）：e0148273. doi： 10.1371/journal.pone.0148273.

［8］ Makowski L，Boord JB，Maeda K，et al. Lack of macrophage fattyacid-binding protein aP2 protects mice deficient in apolipoprotein E against atherosclerosis［J］. Nat Med，2001，7（6）：699-705.

［9］ Furuhashi M，Tuncman G，Gorgun CZ，et al. Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid-binding protein aP2 ［J］. Nature，2007，447（7147）：959-65.

［10］ 梁立荣，武阳丰，赵连成，等. 不同指南评价我国临床血脂异常达标率差别的研究［J］. 中华心血管病杂志，2009，37（4）：363-8.

［11］ 樊强，姚依群. 脂多糖结合蛋白与冠心病的相关性研究［J］. 临床荟萃，2008，23（10）：718-21.

［12］ 童国新，王宁夫，杨俊，等. 血浆脂联素水平下降与2型糖尿病合并慢性稳定性心绞痛患者冠状动脉病变的严重性相关［J］.医学研究杂志，2011，40（1）： 73-7.

［13］ Cheng KH，Chu CS，Lee KT，et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease［J］. Int J Obes （Lond），2008，32（2）：268-74.

［14］ Pasceri V，Willerson JT，Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells［J］. Circulation，2000，102（18）：2165-8.

［15］ Devaraj S，Xu DY，Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells： implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis［J］. Circulation，2003，107（3）： 398-404.

［16］ Pala L，Monami M，Ciani S，et al. Adipokines as possible new predictors of cardiovascular diseases： a case control study［J］. J Nutr Metab，2012，2012： 253428. doi：10.1155/2012/253428

［17］ Miyoshi T，Onoue G，Hirohata A，et al. Serum adipocyte fatty acidbinding protein is independently associated with coronary atherosclerotic burden measured by intravascular ultrasound［J］. Atheroscl- erosis，2010，211（1）： 164-9.

［18］ Xu A，Chan KW，Hoo RL，et al. Testosterone selectively reduces the high molecular weight form of adiponectin by inhibiting its secretion from adipocytes［J］. J Biol Chem，2005，280（18）：18073-80.

本文编辑：姚璐

Correlation between serum levels of visfatin， A-FABP， IL-6 and coronary artery atherosclerosis in patients with coronary atherosclerosis

WANG Qing-li*， LU ying， ZHAO Hui-ying.*The fourth hospital of Jilin University， Changchun， 130013， Jilin， China.

ZHAO Hui-ying； E-mail: zhaohuiying163@163.com

Objective To discuss the relationship between serum level of visfatin， adipocyte fatty acid binding protein （A-FABP）， Interleukin 6 （IL-6） and the severity of coronary atherosclerosis. Methods 168 patients hospitalized in the first hospital of Jilin University were enrolled， including 126 patients confirmed as coronary heart disease（CHD） by coronary angiography（CAG）， and 42 patients with normal coronary artery. According to the Gensini scoring system， they were divided into four groups： the mild atherosclerosis group， the moderate atherosclerosis group， the severe atherosclerosis group and the normal control group. Serum levels of visfatin， A-FABP and IL-6 were measured. Results Serum levels of visfatin， A-FABP and IL-6 were significantly higher in patients with CHD， and increased as the severity of coronary artery disease. As the results of linear correlation analysis and the bivariate correlation analysis， the level of visfatin， A-FABP and IL-6 in each group was positively associated with the Gensini score （rsvisfatin =0.71，P＜0.001；rsA-FABP =0.56，P＜0.001；r IL-6=0.52，P＜0.001）； and visfatin and A-FABP are both positively associated with IL-6 （r visfatin=0.30，P＜0.05；r A-FABP=0.61，P ＜0.05）. Conclusion Serum levels of visfatin， A-FABP and IL-6 levels in CHD patients were associated with the severity of coronary artery disease， and were an independent risk factors for CHD.

Visfatin； FABP； Coronary heart disease；Gensini Score

• 论著 •

R816.2

A

1674-4055（2016）07-0865-03

1130011 长春，吉林大学第四医院一汽总医院老年病科；2130021 长春，吉林大学第一医院老年病科

赵慧颖，E-mail：zhaohuiying163@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.28